胰高血糖素样肽-1类似物研发进展

目的 总结胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物的研发进展。方法 检索PubMed和Web of Science数据库自建库起至2024年2月20日的GLP-1类似物相关文献,从研发概况、单分子多靶点GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）、除治疗糖尿病外的其他适应证及其药物研发新趋势方面,总结GLP-1类似物的研发进展。结果与结论 GLP-1类似物的研发经历了从短效到长效,从注射剂到口服剂,并扩展到多靶点治疗的过程。目前,多靶点GLP-1RA包括GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体、GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）、GLP-1R/GLP-2R、GLP-1R/胰淀素3受体（AMY3R）、GLP-1R/成纤维细胞生长因子21受体（FGF-21R）等双靶点激动剂,以及GLPR/GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GCGR/FGF-21R等三靶点激动剂。GLP-1类似物展现了在2型糖尿病、超重、肥胖症、心血管疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病等疾病治疗的巨大潜力,疗效优于单靶点的双靶点和三靶点GLP-1RA是近年来研发的重点。GLP-1类似物的重组腺相关病...     

胰高血糖素样肽1类似物的研究进展

主要介绍了胰高血糖素样肽-1(Glucagon—Like Peptide-1，GLP-1)类似物的研究进展以及临床应用情况，并指出了今后发展方向。     

胰高血糖素样肽-1的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由远端回肠、直肠和结肠内分泌L细胞分泌的一种十分重要的肠促胰岛素,在调节体内葡萄糖稳态中起重要作用。其在胰腺内的主要生理学作用包括进食后刺激胰岛素的分泌和生物合成、促进胰腺β细胞的增殖、抑制其凋亡及抑制胰高血糖素的分泌。大量研究表明,在胰岛素作用的靶器官肝脏、骨骼肌和脂肪组织上亦存在高亲和力的GLP-1结合位点,GLP-1可促进肝脏、骨骼肌和脂肪组织的糖原合成和脂肪生成。此外,GLP-1受体还分布于神经、心血管、胃肠、肺脏组织等,其分布的广泛性也决定其作用的广泛性,具有多种生物学作用,这使得它成为一种治疗糖尿病的新型药物,具有很好的临床应用前景。近年来,人们对GLP-1在胰腺内、外的作用进行了广泛研究,现将其进展综述如下。     

胰高血糖素样肽-1及相关降糖药物的研究进展

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）是近几年糖尿病治疗药物研究的热点之一,具备多重降血糖作用。它的两大类药物：GLP-1类似物和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂作为新的降糖药物相继完成临床研究,并在糖尿病治疗中发挥越来越重要的作用。本文就GLP-1的结构、药理作用以及两类相关降糖药物的临床应用作一概述。     

基于胰高血糖素样肽-1药物在2型糖尿病治疗中的地位

<正>2型糖尿病(T2DM)是严重威胁人类健康的慢性疾病之一,其患病率在全球呈现快速增长的态势。我国T2DM的诊治现状是,大约1/3的T2DM患者得到诊断,诊断患者中只有1/3进行治疗,治疗的患者中仅有1/3能够达标。因此,我国糖尿病的防治面临巨大的挑战。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)研究是近年来糖尿病新药研发领域的热点方向之一,基于GLP-1药物包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶-4(dipeptidyl     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究进展

在健康人中,肠降血糖素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是在进食后分泌,并通过增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放而降低葡萄糖浓度。天然GLP-1在体内降解时间约为2~3 min,因此需要开发各种GLP-1受体激动剂以延长其体内作用时间。已开发出的GLP-1受体激动剂分为短期受体激活的化合物(例如艾塞那肽)和GLP-1受体的长效化合物(例如阿必鲁肽和利拉鲁肽等),以及小分子非肽类药物。这些GLP-1受体激动剂的个体性质可能使基于肠降血糖素的2型糖尿病治疗满足每个患者的需要。本文对当前GLP-1激动剂类药物的研究进行了综述。     

基于胰高血糖素样肽-1的多重受体激动剂的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂因其独特的作用优势,在降糖及减重领域的市场份额越来越大。但由于肥胖及2型糖尿病等异质性及并发性的病理学特点,以及能量平衡调节的复杂性,其减重效果无法达到预期标准。以GLP-1为基础的单分子多重受体激动剂有望将几种胃肠激素的有益作用整合到同一个分子中,以改善代谢紊乱。在总结市场上各种GLP-1类似物的分子结构及临床表现的基础上,着重介绍各类以GLP-1为基础的单分子多靶向激动剂的研究进展,为治疗肥胖和糖尿病提供新的思路。

     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素分泌剂,在维持人体血糖稳定中发挥着重要作用。与目前临床使用的药物相比,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在治疗2型糖尿病(T2DM)中显示出更好的应用前景,低血糖风险低,不会导致体重增加。但是,由于人体自身GLP-1的半衰期很短(约2 min),容易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解,这限制了它在糖尿病治疗领域的应用。本文梳理了具有抗DPP-4酶活性的GLP-1RA,如艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽等已上市产品的概况。另外还汇总了GLP-1RA在中国以及美国用药指南中的变化。近年,随着对GLP-1RA认识的逐步深入,GLP-1RA在T2DM治疗中的地位稳步提升。未来,随着GLP-1RA口服制剂的开发,GLP-1RA与胰岛素、GLP-1RA与其他激素的联合应用,都将使GLP-1RA在T2DM治疗中发挥更大的作用。     

胰高血糖素样肽-1对糖尿病周围神经病变的影响

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）是肠道因进食而分泌的一类促胰岛素分泌肽,主要通过作用于GLP-1受体,激活多种信号通路而对神经系统发挥影响,主要包括加快神经传导速度,增加神经轴突的数量,为神经细胞直接提供营养因子,抑制神经细胞凋亡,拮抗氧化应激等作用。GLP-1及其受体激动剂可通过多种不同的途径改善糖尿病周围神经病变的症状,为糖尿病周围神经病变的治疗提供新的方法。     

胰高血糖素样肽-1研究概况

肠促胰素已成为治疗2型糖尿病的热点。胰高血糖素样肽-1具有促进胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛B细胞增殖的生理功能。此外,胰高血糖素样肽。1还具有延缓胃排空、抑制食欲和调节脂肪代谢等功能。艾塞那肽和利拉鲁肽是目前临床应用较多的胰高血糖素样肽-1类似物,临床研究证实其能有效降低血糖、糖化血红蛋白水平及体重指数且无低血糖反应,为2型糖尿病患者治疗带来了新的希望。胰高血糖素样肽-1类似物也存在一定的不良反应,其长期安全性有待进一步观察研究。     

前胰高血糖素样肽-1对非糖尿病小鼠降糖作用的实验研究

摘要目的：观察胰高血糖素样肽-1（glucagon—likepeptide-1，GLP-1）的前体药物前胰高血糖素样肽-1（Pro-GLP-1）对非糖尿病小鼠的血糖和血清胰岛素水平的影响。方法：C57BL／6小鼠皮下注射不同剂量Pro-GLP-1，不同时间间隔取血测定血糖及血清胰岛素水平。结果：非糖尿病小鼠注射Pro-GLP-1后，血糖血清和胰岛素水平均无明显改变；给予糖负荷后的小鼠Pro—GLP-1呈剂量依赖性降低血糖浓度，同时升高血清胰岛素水平。等剂量Pro-GLP-1的降糖作用较GLP-1作用强。于第一次糖负荷后150min给予第二次糖负荷，Pro—GLP-1仍能发挥其降糖作用。结论：Pro—GLP-1通过葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌，剂量依赖性降低过高血糖，不降低正常血糖，其降糖作用可以维持3h以上。     

人胰高血糖素样肽-1类似物基因治疗对糖尿病大鼠机体代谢的影响

目的观察人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1)类似物基因(2×Val2-hGLP-1)对糖尿病大鼠模型机体代谢的影响。方法建立糖尿病大鼠模型,尾静脉注射携带hGLP-1类似物基因的重组表达载体(pIRES2-EGFP/Val2-hGLP-1),观察30d,期间测定相关指标。结果治疗后糖尿病大鼠体重、进食及饮水量改善明显(P<0.01)。治疗15d后,血糖水平由(27.06±1.73)mmol/L降至(17.57±2.17)mmol/L(P<0.01),血清胰岛素水平由(5.53±0.79)mIU/L升高至(9.88±0.96)mIU/L(P<0.01)。总胆固醇水平降低(P<0.05或P<0.01)。hGLP-1蛋白在胰腺、肝、肾、肌肉组织中表达。结论 hGLP-1类似物基因可导入糖尿病大鼠体内并成功表达,基因治疗降低大鼠血糖,血脂水平,改善大鼠的机体代谢。     

胰高血糖素样肽-1长效注射微球的研究

目的制备载胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的长效注射微球，并对其体外释放特性及药效学进行考察。方法采用复乳法(W/O/W)制备载GLP-1聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)的微球；考察微球的粒径大小、外观及包封率等理化特性；以HPLC法测定微球的体外释放速率；在体动物法评价微球制备工艺和体外释放过程中GLP-1的生物学活性。在糖尿病模型小鼠体内考察了微球的降血糖作用。结果微球球形圆整，分散性好，包封率在80%以上；GLP-1微球1个月的体外累积释放可达85%，其释放行为符合近似零级释放模式；使用明胶溶液作为内水相，较好地保持了制备工艺过程中的GLP-1生物学活性，在体外释放过程中GLP-1的生物学活性略有下降；GLP-1微球可显著降低糖尿病模型小鼠的血糖水平，降糖作用可维持1个月。结论用可生物降解的聚合物PLGA作为载体材料，可以将GLP-1制备成缓释1个月的注射微球。     

重组人胰高血糖素样肽-1对实验性糖尿病大鼠血糖的影响

目的观察重组人胰高血糖素样肽 1[rhGLP 1(7 36 )NH2 和rhGLP 1(7 37) ]对实验性糖尿病大鼠模型血糖和血浆胰岛素水平的影响。方法正常SD大鼠按 3.2 4g/kg腹腔注射 5 0 %葡萄糖 ,诱发暂时性高血糖动物模型。腹腔注射不同剂量 (2 0、4 0、80 μg/kg)rhGLP 1(7 36 )NH2 和rhGLP 1(7 37) ,间隔取血测定血糖与血浆胰岛素水平。正常SD大鼠按 6 0mg/kg腹腔注射链脲佐菌素 ,建立实验性 1型糖尿病大鼠模型。静脉输注rhGLP 1(7 36 )NH2 [4.0ng/(kg·min) ]12 0min并观察血糖变化。结果腹腔注射 4 0、80 μg/kgrhGLP 1(7 36 )NH2 和rhGLP 1(7 37)处理组大鼠的血糖、血浆胰岛素水平与对照组之间的差别具有非常显著性意义 (P <0 .0 0 1) ,且呈现一定的量效关系。二者之间促胰岛素分泌和降血糖活性差异无显著性。静脉输注rhGLP 1(7 36 )NH2 6 0min后 ,血糖水平 (17.0 4± 1.31)mmol/L(P <0 .0 5 ) ,12 0min后血糖水平 (11.98± 1.0 5 )mmol/L(P <0 .0 0 1)。结论rhGLP 1能显著改善实验性糖尿病大鼠的血糖水平 ,这与其促胰岛素分泌活性有关。     

重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36)对正常动物降糖作用的实验研究

目的 :观察rhGLP 1(7 36 )对正常动物的降血糖和促胰岛素分泌作用以及该作用的葡萄糖依赖性。方法 :用不同动物模型sc不同剂量的rhGLP 1(7 36 )后 ,收集血清 ,测定血糖值及胰岛素值。结果 :正常C5 7小鼠和家兔sc不同剂量的rhGLP 1(7 36 )后 ,血糖和胰岛素分泌均无明显改变 ,提示rh GLP 1(7 36 )并不影响血糖正常动物的胰岛素分泌及血糖 ;对于给糖负荷动物 ,rhGLP 1(7 36 )使其胰岛素分泌增加 ,并进而使升高的血糖明显降低 ,表明rhGLP 1(7 36 )具有明显的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用。在C5 7小鼠和家兔糖耐量实验中发现 ,rh GLP 1(7 36 ) 16 μg·kg-1使糖负荷家兔胰岛素分泌增加 ,血糖升高曲线明显降低 ,说明rhGLP 1(7 36 )能明显增加动物对糖的耐受。结论 :rhGLP 1(7 36 )通过葡萄糖依赖的胰岛素分泌作用降低过高血糖 ,而不降低正常血糖 ,同时用量小 ,起效快 ,安全性高。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂药理作用的研究进展

胰高血糖素样肽-1是经胰高血糖素原基因编码、肠道L细胞分泌的多肽类物质,在营养物质、细胞因子、神经信号等刺激下通过促进胰岛素的分泌而发挥降糖作用。近年来,胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病治疗方面已获肯定,与传统降糖药物相比,其除可以稳定降糖外,还具有减重、降压、调脂、心血管和肾脏保护等益处。主要对GLP-1受体激动剂药理作用的研究进展进行综述。     

胰高血糖素样肽1与糖尿病的治疗

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是由肠道L细胞分泌的一种重要的肠促胰岛素激素,其在体内的主要生理作用有刺激胰岛素的分泌和释放、抑制胰高血糖素的分泌、促进胰腺β细胞的增殖并抑制其凋亡、抑制胃的排空、促进饱食感的产生等。GLP-1对糖尿病和肥胖具有很好的治疗前景。由于GLP-1在体内很快被二肽酰基肽酶Ⅳ降解,血浆半衰期很短,因而限制了其临床应用。现已发现了促进GLP-1分泌的物质,开发了多种GLP-1的衍生物和二肽酰基肽酶Ⅳ抑制剂,为开发新型糖尿病治疗药物开辟了新的天地。     

胰高血糖素样肽-1的心血管益处及机制

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一。新近研究发现胰高血糖素样肽-1(GLP-1)不仅通过葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制糖原的不适当分泌,延缓胃排空,增加饱食感等方式调节血糖;还能通过GLP-1R和受体以外的方式发挥心血管保护作用,包括心肌、内皮细胞和血管等。越来越多的动物和临床研究显示,GLP-1和GLP-1R激动剂都能改善内皮细胞功能、促进钠的排泄、改善缺血损伤的心肌和心功能的恢复,减少心血管风险的危险因素和标志物。文中综述有关动物和人类研究中GLP-1对心血管系统的作用以及可能机制。     

Role of brain prostanoids in glucagon-like peptide-1-induced central activation of sympatho-adrenomedullary outflow in rats

1. The aim of the present study was to characterize the source of plasma catecholamines induced by centrally administered glucagon-like peptide-1 (GLP-1), with regard to brain prostanoids, in urethane-anaesthetized rats. 2. Glucagon-like peptide-1 and other compounds were administered intracerebroventricularly (i.c.v.) and blood samples were collected via a cannula inserted into the femoral artery. Catecholamines were extracted from plasma with activated alumina and were assayed electrochemically using high-performance liquid chromatography. 3. At 0.3, 1.0 and 3.0 nmol/animal, GLP-1 dose-dependently elevated plasma levels of noradrenaline and adrenaline and the 1.0 nmol GLP-1-induced response was dose-dependently reduced by 5 and 10 nmol/animal exendin (5-39), a selective GLP-1 receptor antagonist. The GLP-1-induced elevation of concentrations of both catecholamines was abolished by 1.2 micromol/animal indomethacin, an inhibitor of cyclo-oxygenase, whereas 1.2 micromol/animal baicalein, a lipoxygenase inhibitor, had no effect. 4. Both furegrelate (1.8 micromol/animal; an inhibitor of thromboxane A(2) synthase) and (+)S-145 (625 nmol/animal; a thromboxane A(2) receptor antagonist) attenuated the GLP-1-induced increases in plasma adrenaline concentrations, but had no effect on the increases in plasma noradrenaline. The GLP-1-induced increase in plasma adrenaline concentrations was abolished by acute bilateral adrenalectomy, but the procedure had no effect on increases in plasma noradrenaline. 5. These results suggest that, in rats, centrally administered GLP-1 induces the secretion of adrenaline from the adrenal medulla by brain thromboxane A(2)-mediated mechanisms, whereas the peptide evokes the release of noradrenaline from sympathetic nerves by brain prostanoids via mechanisms other than those mediated by thromboxane A(2).