距离比较法构建表皮生长因子受体抑制剂的药效团模型

目的构建表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药效团模型,设计新结构类型的化合物.方法在EGFR结构的诱导下得到抑制剂活性构象集,将13个不同结构特征的EGFR抑制剂的构象进行叠合,应用距离比较法建立合理的药效团模型;初步验证模型的有效性,对数据库进行基于三维药效团模型的搜索和分子对接.结果得到了EGFR抑制剂的三维药效团模型,根据此模型设计了新结构类型的化合物.结论基于三维药效团模型进行药物分子的设计,可以减少后续工作的计算量,提高先导化合物的命中率,用于指导新型的酪氨酸激酶抑制剂的设计.     

前列腺癌中雄激素受体基因突变的研究

应用受体的放射配基结合分析（ＲＢＡ）和多聚酶链反应单链构象多态分析（ＰＣＲＳＳＣＰ）技术对未经治疗的１６例前列腺癌和２３例前列腺增生症组织中雄激素受体的表达水平和雄激素受体基因第８外显子突变情况作检测。结果显示，前列腺癌中雄激素受体的平均水平明显高于前列腺增生症，在２例前列腺癌和１例前列腺增生症标本中检出雄激素受体基因第８外显子突变，前列腺癌中雄激素受体的表达水平与雄素受体基因突变和前列腺癌临床分期具有相关性。结果表明，在前列腺癌中雄激素受体有过量表达，有必要对雄激素受体基因突变与前列腺癌和前列腺增生症的关系做进一步研究。     

肺内M受体异质性的研究Ⅱ——豚鼠肺内两种不同亲和性M受体结合部位结合特性的初步研究

应用蛋白质修饰的方法,从分子水平对豚鼠肺内两种不同亲和性M受体结合部位的分子结合特性进行了研究。结果表明:这两种不同亲和性M受体结合部位在分子构象上存在着差异。在与配基结合时,高亲和性M受体结合部位依赖于受体蛋白质中巯基的存在,而低亲和性M受体结合部位则依赖于双硫键的存在。     

P2X嘌呤受体及其调节

P2受体广泛分布于全身多种组织和系统中，根据其分子结构和信号转导机制的不同分为P2X和P2Y受体，现在人们普遍认为P2X是配体门控性阳离子通道，P2Y是G-蛋白耦联受体。最初对P2X受体的研究仅局限在药理学的研究，到10世纪中期相继克隆出7种P2X受体亚基之后，对它的研究才突飞猛进。本文主要对近年来P2X受体的结构、分布及其调节进行综述。     

中国人2型糖尿病患者胰岛素受体底物—1基因变异的筛选研究

目的：研究胰岛素受体底物－1（IRS－1）基因变异与2型糖尿病（NIDDM）发生的关系。方法：采用聚合酶链反应－单链构象多态性（PCR－SSCP）分析方法筛选了68例中国人（来自长沙的病例）2型糖尿病患者和68例正常对照的胰岛素受体底物－1基因的＋1700－＋4437bp片段。结果：中国人2型糖尿病患者胰岛受体底物－1基因变异的发生频率明显高于政党对照（38．2％vs.7．4％，X^2=18．42，P＜0．01）。结论：胰岛素受体底物－1基因的核苷酸变异可能与中国人（来自长沙的病例）2型糖尿病的发生相关。     

前列腺癌中雄激素受体基因突变的研究

应用受体的放射配基结合分析（ＲＢＡ）和多聚酶链反应－单链构象多态分析（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）技术对未经治疗的１６例前列腺癌和２３例前列腺增生症组织中雄激素受体的表达水平和雄激素水平基因数第８外显子突变情况作检测，结果显示，前列腺癌中雄激素受体的平均水平明显高于前列腺增生症，在２例前列腺癌和１例前列腺增生症标本中检出雄激素受体第８外显子突变，前列腺癌中雄激素受体的表达水平与雄素受体基因突变和前列腺临床分     

鼠胃壁细胞H2受体脱敏的研究

受体脱敏指使用受体激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性下降。G蛋白耦联受体大多存在脱敏现象，H2受体是该家族中一员。研究显示多种细胞均存在H2受体脱敏现象，目前尚未看到有关胃壁细胞H2受体的研究。本实验针对胃壁细胞H2受体脱敏的现象进行了初步体外研究。     

胸腺肽及其一些合成类似物的定量构效关系研究

目的 研究胸腺肽和受体相互作用的分子机制和全方位地寻找其药效基团.方法 用理论构象分析法对胸腺肽的生理活性碎片Arg-Lys-Asp-Val-Tyr和它的[Lys1-Afg2]、 [Glu3]和[Cly3] 3个合成类似物的空间结构进行研究.结果 val和Tyr的低能结构及已知的优势构象作为该5肽结构变体的起始,当所有残基的主链和支链的旋转角变化时,它的能量降低.结论 分子的可能构象是具有5种不同主链的构象.     

P2Y及P2Y2受体的研究进展

嘌呤P2受体家族是比较复杂的受体家族之一,可分为门控离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体,目前已有7种P2X受体和8种P2Y受体被克隆。随着分子生物技术的发展,P2Y受体的研究取得了明显的进展,P2Y受体在体内分布广泛,功能复杂,迄今为止已从人体组织细胞克隆出的P2Y受体分别为P2Y1,2,4,6,11,12,13．14。P2Y2受体作为P2Y受体的一个重要亚型,与诸多生理功能密切相关,日趋受到人们的重视。本文针对P2Y受体和P2Y2受体的分子结构特征,分类和生理功能等方面进行综述。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗/激动剂作为脑中风治疗药物的开发前景

对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂临床研究失利的原因及NMAD受体亚单位研究的一些最新进展进行了综述。包括以下几个方面：（1）NMDA受体与脑损伤的关系；（2）NMDA受体拮抗剂作为脑中风临床治疗药物的争议；（3）亚单位选择性NMDA受体拮抗／激动剂作为新型脑中风治疗药物的研究趋势。对于NMDA受体拮抗剂作为脑中风治疗药物的开发前蒂进行了展望：NMDA受体拮抗／激动剂研究已经积累了一定的理论研究资料，目前的研究虽遇挫折，但放弃NMDA受体拮抗刑的研究为时尚早，希望能寻求一种新的给药途径来解决临床治疗时间窗的问题。     

纳络酮的临床应用

纳络酮(Naloxone)为羟二氢吗啡酮的衍生物，是阿片受体的特异性拮抗剂．它与阿片受体的亲和力大于吗啡与β-内啡肽的亲和力．能竞争性阻止并取代吗啡样物质与受体结合．从而阻断吗啡样物质的作用，实现其药效。临床上一般将纳络酮用于治疗颅脑损伤。纳络酮具有拮抗β-内啡肽对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统的抑制作用，目前已广泛应     

基于肾上腺素受体相关肺主宣发的藏象理论及药效物质基础的现代生物学思考

藏象理论认为“肺主气司呼吸，主宣发肃降”，如何将中医药理论与现代生理和病理学相结合，用现代科学诠释中医药理论一直是被关注的焦点。研究发现“宣肺解表”药物中存在着与肾上腺素受体信号转导相关的药效物质；而肺主宣发“宣散浊气、转输精微、宣发卫气、助心行血”的内涵又与肾上腺素受体调控的交感神经节后纤维所支配的效应器官的生理功能相吻合。围绕“肺主宣发”与肾上腺素受体及其信号通路之间的关联性进行论述，通过对“宣肺解表”在现代生物学理论上的演绎，旨在揭示其生理病理的分子机制与中药药效物质基础的具体关联，希望能更有效地发挥中医藏象理论对现代药物研发的指导作用。同时通过深入研究肺主宣发的理论，对于应用中医治肺理论指导由于环境、气候、生活方式等改变而导致的各种疑难疾患的防治以及临床治疗有着重要意义。     

雌激素受体与骨性关节炎

雌激素受体在正常及关节炎关节软骨中均有表达,其基因多态性引起的蛋白活性及构象差异可能引起雌激素对关节软骨的作用差异。绝经后雌激素水平下降,女性骨性关节炎发病率较男性明显增加。雌激素替代疗法可能降低绝经后妇女骨关节炎发病率改善关节炎症状。现就目前有关雌激素及其受体对骨关节炎影响方面的研究进展进行综述,探讨雌激素及其受体与骨性关节炎之间的关系。     

5-羟色胺2C受体和1A受体基因多态性与偏头痛的关联研究

偏头痛是一种常见的血管性头痛，主要分为有先兆的偏头痛（with aura，MA）和无先兆的偏头痛（migraine without aura，MO）。其病因目前还不十分清楚，对家族及孪生子研究证实遗传因素在偏头痛的发病中起着重要作用，但具体的致病基因还没有发现。5-羟色胺（5-HT）及其受体与偏头痛的发病关系密切。研究发现，5-HT2C受体（5-HTR2C）基因区与偏头痛连锁；5-HT1A受体（5-HTR1A）及其基因均与重型抑郁及焦虑症关联，而偏头痛与这些疾病存在共病现象，它们可能具有某种共同的致病机制。我们将采用病例对照分析，在中国汉族群体中对5-HTR2C基因-759C／T及5-HTR1A基因-1018C／G多态性位点进行与偏头痛的关联研究，以探讨两基因与偏头痛遗传易感性的关系。     

病毒肽/HLA-A2复合物与抗转铁蛋白受体单链抗体融合蛋白的构建、表达及鉴定

目的 制备抗转铁蛋白受体单链抗体与病毒肽/HLA-A2的融合蛋白.方法 利用重组DNA技术将HLA-A2基因和转铁蛋白受体单链抗体(TfRscFv)基因,用柔性的linker(Gly-4-Ser)3连接并克隆到原核表达载体pET28a(+)上,转化大肠埃希菌BL21(λDE3)菌株,获取重组子,经IPTG诱导表达目的 蛋白.将纯化的目的 蛋白和β 2微球蛋白(β 2m)与HLA-A2限制性的乙肝病毒(HBV)核心抗原肽HBcAg 18-27在体外进行稀释复性,形成HBcAg 18-27/HLA-A2/TfRscFv融合蛋白.利用ELISA和微球结合试验检测融合蛋白的空间构象.结果 构建的融合蛋白基因具有正确的序列,经IPTG诱导后以包涵体形式表达的蛋白分子量正确,体外稀释复性后的融合蛋白具有正确的HLA-A2空间构象.结论 成功构建了HBcAg 18-27/HLA-A2/TfRscFv融合蛋白,为进一步将该融合蛋白通过其单链抗体加载到肿瘤细胞表面从而诱导乙肝病毒肽特异性细胞毒性T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞奠定了物质基础.     

血管内皮细胞生长因子受体2抑制剂三维药效团模型的构建

目的 构建血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)抑制剂的三维药效团模型,为设计新型抑制剂建立理论模型。方法 应用Discovery Studio 2.5中的Catalyst模块,选取已确证结合于VEGFR-2活性腔、结合模式一致、抑制活性跨度5个数量级、结构具有多样性的30个抑制剂,其中21个分子作为训练集,余9个分子作为测试集产生三维药效团模型。结果 最优药效团模型由1个氢键受体、2个疏水中心、1个芳环平面和4个排斥体积组成,预测相关性R为0.89。结论 交叉验证结果表明药效团模型具有较好的预测能力,可用于数据库搜索筛选结构新颖的抑制VEGFR-2的先导化合物。     

尿的储存与排泄的神经调控机制研究进展

膀胱尿路上皮可感受外界信息变化并释放激素及神经递质,同时M受体可能与膀胱的收缩、舒张以及尿意的产生有关,β受体介导膀胱舒张,而P2X受体介导膀胱收缩与感觉传递,这三种受体均对传入神经信号和尿路上皮发挥调节作用。未来的研究将更多将着眼于膀胱黏膜在储尿与排尿过程中的变化与作用,以及交感和副交感神经作为整体研究其相互作用与对传入神经信号的调节。     

七例睾丸女性化综合征患者雄激素受体基因突变的研究

探讨睾丸女性化综合征发病的分子机理。运用聚合酶链式反应－单链构象多态性分析结合双链ＤＮＡ循环测序法，对７例ＴＦＭ患者的雄激素受体基因外显子Ｂ－Ｈ进行突变检测。发现３例患者分别在ＡＲ基因外显子Ｅ或Ｇ有错义突变，导致ＡＲ雄激素结合区氨基酸的改变。     

PPARα、γ、δ三靶点激动剂设计、虚拟筛选及分子动力学模拟研究

目的：设计并筛选过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ、δ（PPARα、γ、δ）三靶点激动剂,探讨其与三靶点相互作用情况。方法：根据PPARα、γ、δ三靶点激动剂2D药效团特征设计一系列小分子;通过分子对接方法对其进行虚拟筛选;应用分子动力学方法模拟其与PPARα、γ、δ的相互作用。结果：设计得到一系列苯氧乙酸类衍生物作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂;对接结果表明通过柔性的连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以与PPARα、γ、δ活性位点良好结合;分子动力学结果表明模拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的,苯氧乙酸类衍生物可以在PPAR配体结合位点灵活波动并与受体AF-2螺旋周期性地形成氢键,使AF-2螺旋稳定于激活构象从而引导协同因子与受体结合来激动受体启动转录过程。结论：通过柔性连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂。     

GPCR配体药效团数据库的构建

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内一类重要的药物作用靶标。针对GPCR配体进行了较全面的药效团模拟研究,有效地整合针对GPCR进行药物发现研究的数据,并构建了相应的药效团数据库。收集并构建了GPCR的8个大类17个亚型的不同配体共110个药效团模型,作为GPCR配体药效团数据库的首批数据。通过统计分析发现：87%GPCR配体药效团中含有疏水性基团（Hydrophobic, HY）、66%包含芳香性基团（Ring aromatic, RA）、45%含有正离子基团（Positive ions, PI）。GPCR药效团数据库的建立极大地方便了开发设计新的具有选择性的GPCR配体。