海南省少数民族地区新生儿原发性肉碱缺乏症筛查及SLC22A5基因突变特点

目的 分析海南省少数民族地区新生儿原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency,PCD)筛查情况及溶质载体家族22A5(solute carrier family 22 member 5,SLC22A5)基因突变特点.方法 通过液相(色谱)串联质谱分析技术对2014年6月至2016年6月海...     

原发性肉碱缺乏症新生儿17例的血液肉碱谱及 SLC22A5基因变异分析

目的对福建宁德地区的新生儿进行串联质谱筛查, 分析17例疑似原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency, PCD)新生儿的血游离肉碱(C0)以及SLC22A5基因的变异, 了解本地区的发病情况, 并探讨C0水平与基因型的相关性。方法选取2016年9月至2021年6月在宁德市9个县(市、区)出生的148 043例新生儿为研究对象, 进行血游离肉碱和酰基肉碱谱分析, 对其中血C0 < 10 μmol/L或C0在10 ～ 15 μmol/L的新生儿进行SLC22A5基因检测, 分析其游离肉碱水平与基因变异之间的相关性。结果共确诊17例PCD, 折算新生儿患病率为1/8 707。共发现12种SLC22A5基因变异, 其中热点变异为c.760C>T、c.1400C>G、c.51C>G。相比于其他位点, 携带c.760C>T变异者的C0值显著偏低(P<0.01)。结论宁德地区新生儿PCD的患病率较高, 需制定干预措施积极防控。携带c.760C>T变异者C0水平明显偏低, 可为临床诊断提供一定的依据。     

一例肉碱棕榈酰转移酶1A缺乏症患儿的临床及CPT1A基因变异研究

目的分析一例肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyl transferase 1A,CPT1A)缺乏症患儿的临床资料、代谢筛查和基因变异特征,探讨该病的诊断要点和分子遗传学发病机制。方法收集2018年5月就诊于湖南省儿童医院神经内科的一例以癫痫起病的CPT1A缺乏症患儿的临床资料及其血液酰基肉碱结果,采集患儿和父母外周血,提取DNA行基因检测。结果血液酰基肉碱谱提示游离肉碱(carnitine 0,C0)升高,C0/(C16+C18)明显升高。基因测序结果显示患儿CPT1A基因c.1846G>A和c.2201T>C复合杂合变异,母亲携带c.1846G>A变异,父亲携带c.2201T>C变异。结论本例CPT1A缺乏症患者以癫痫为第一临床表现发病,国内外暂未见相关报道。血液酰基肉碱分析是筛查和诊断CPT1A缺乏症的必要条件,二代测序有助于该病的确诊。CPT1A基因c.1846G>A和c.2201T>C变异可能为该患儿致病原因,c.1846G>A变异为未报道过的新变异,丰富了CPT1A基因变异谱。     

新生儿筛查发现的游离肉碱降低33例分析及临床随访

目的 了解湖北省妇幼保健院游离肉碱降低所致的遗传代谢病病种分布特征、发病率、基因突变特征及确诊病例的临床转归。方法 对2017年12月至2022年9月在湖北省妇幼保健院新筛中心应用串联质谱技术进行筛查的新生儿205876例,完善酰基肉碱谱检测,初筛阳性者召回复查,仍阳性者同时检测患儿母亲游离肉碱,行高精准度二代测序技术明确诊断,并对确诊病例进行临床随访。结果 在205876例新生儿中,初筛游离肉碱降低33例,其中原发性肉碱缺乏症15例,母源性肉碱缺乏症6例,SLC22A5基因携带者6例,假阳性5例,继发性肉碱缺乏1例,1例失访。检测到16种SLC22A5基因突变,热点突变是c.1400C>G和c.51C>G,首次报道了c.403G>A和c.1540G>C这种新发突变。结论 新生儿串联质谱筛查是识别包括原发性肉碱缺乏症在内的遗传代谢病的有效方法,新生儿筛查游离肉碱降低最常见于原发性肉碱缺乏症,但也可以由其他代谢性疾病所继发,结合基因分析有助于明确诊断,并需排除假阳性及假阴性。我们的发现丰富了以游离肉碱降低为生化表现的遗传代谢病病种及基因突变谱,并为家系遗传咨询及产...     

甘肃地区1例短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的诊断和基因突变分析

目的 探讨甘肃地区1例疑似新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCADD）患儿的新发基因突变特点和诊断依据。方法 对2022年1—12月60150例新生儿利用串联质谱技术,检测滤纸片干血斑酰基肉碱水平,通过尿有机酸气相质谱检测技术及短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）基因突变分析进一步诊断。结果 发现1例SCADD高度可疑患儿,该患儿血串联质谱丁酰基肉碱（C4）,及其与丙酰基肉碱（C3）和乙酰基肉碱（C2）的比值均增高;尿气相质谱乙酰甘氨酸和乙基丙二酸明显增高;全外显基因测序发现短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）基因c.164C>T和c.1030-7T>G两个位点突变。结论 通过血串联质谱技术可以筛出可疑SCADD患儿,配合尿有机酸测定和基因检测可明确诊断该代谢病,进而早干预,减少相关临床症状。     

SLC22A12基因第8外显子和第8内含子多态与中国汉族人原发性高尿酸血症关联研究

目的 研究原发性高尿酸血症患者SLC22AI2基因第8内含子和第8外显子单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism,SNP)位点与原发性高尿酸血症遗传易感性的关系.方法 选择山东沿海地区原发性高尿酸血症患者215例,正常对照人群323名.提取基因组DNA,PCR扩增SLC22A12基因第8内含子和第8外显子,对PCR扩增产物进行测序.结果 序列分析发现:(1)SLC22AI2基因第8外显子存在T1309C单核苷酸多态,第8内含子存在-103A＞G单核苷酸多态,这2个多态位点完全连锁.(2)高尿酸血症组-103A＞G G等位基因频率和T1309C C等位基因频率明显高于正常对照组(均为51.9%vs.42.4%,P＜0.01);(3)高尿酸血症组GG+GA基因型频率和CC+CT基因型频率显著高于正常对照组(均为80.0%vs.69.0%,P＜0.01).(4)-103 A＞G和T1309C基因多态中,含有等位基因G的基因型GG+GA及含有等位基因C的基因型CC+CT均使高尿酸血症的发病危险性上升了1.79倍(OR=1.79,95%CI:1.19～2.70).结论 SLC22A12基因第8外显子T130gC及第8内含子-103A＞G SNP与原发性高尿酸血症密切相关.     

新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症4例临床特征及基因突变分析

目的探讨青岛地区新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)患儿的临床特征及基因突变特点。方法利用串联质谱技术检测283 104名新生儿干血滤纸片中酰基肉碱水平,对筛查出的疑似SCADD患儿通过尿有机酸检测、短链酰基辅酶A脱氢酶(ACADS)突变检测进行确诊。结果共确诊4例短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿,患病率1. 4/10万(1/70 776)。患儿临床表现无明显异常,串联质谱检测显示血丁酰基肉碱(C4)及其与乙酰肉碱(C2)、丙酰肉碱(C3)比值均增高。对4例患儿进行尿有机酸分析,乙基丙二酸均增高[8. 41～36. 34 mg/g肌酐(正常值0～6. 20 mg/g肌酐)],还有2例伴乳酸增高,1例伴丙酮酸增高。基因测序共发现7种ACADS突变,4种为已知突变,3种未报道突变,均为错义突变。4例患儿均为复合杂合突变,分别为:c. 1031AG/c. 989GA; c. 1186GA/c. 1195CT; c. 1031AG/c. 445AT; c. 1130CT/c. 1157GA。常见突变为c. 1031AG(25%),ACADS基因型与乙基丙二酸以及C4浓度水平无明显相关。对患儿进行饮食指导,随访均未出现临床症状,体格及智力发育正常。结论通过血串联质谱筛查配合基因测序可以对SCADD明确诊断,早期确诊的新生儿无临床症状,预后较好。     

生物信息学分析SLC22A11在乳腺浸润癌进展中的作用和潜在调节机制北大核心CSCD

目的:探究溶质载体家族22成员11(SLC22A11)在乳腺浸润癌(BRCA)进展中的作用和可能的调节机制。方法:通过Oncomine、UALCAN、TCGA、TIMER和Kaplan-Meier Plotter数据库探究SLC22A11在BRCA组织中的表达,及其在BRCA患者预后中的作用和进展中的潜在机制。在TIMER数据库中探究SLC22A11表达水平与BRCA免疫细胞浸润间的关系。结果:在BRCA组织中SLC22A11 mRNA表达水平显著降低,而SLC22A11甲基化水平显著升高,两者表达水平呈负相关。SLC22A11表达水平降低与BRCA患者种族、性别、年龄、TNBC亚型、组织学亚型、Menopause状态、淋巴结转移和TP53突变相关。SLC22A11甲基化水平升高与BRCA患者种族、年龄、淋巴结转移和TP53突变相关。SLC22A11表达水平降低与BRCA患者总生存期和无复发生存期相关,且与BRCA患者无复发生存期相关的ER阳性、ER阴性、HER2阴性、淋巴结阴性、Basal-like型、Her-2过表达型、luminal A型和luminal B型相关。基因富集分析显示MAPK信号通路、细胞因子与细胞因子相互作用、ABC转运蛋白、JAK STAT信号通路、VEGF信号通路、MTOR信号通路、Calcium信号通路等富集于SLC22A11高表达组。SLC22A11表达水平与BRCA纯度、B细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞水平相关,且与免疫细胞标志物CD79A、CD19、STAT4表达水平等显著相关。结论:SLC22A11在BRCA组织中表达降低,提高SLC22A11表达水平有望改善BRCA患者预后。此外,SLC22A11表达水平与BRCA免疫细胞浸润及其标志物分子水平相关,提示SLC22A11有望成为BRCA患者治疗的新靶点。     

一例Crigler-Najjar综合征Ⅱ型患儿的基因突变分析北大核心CSCD

目的对1例Crigler-Najjar综合征Ⅱ型患儿的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因进行突变分析,探讨其分子发病机制,为家系的遗传咨询及产前基因诊断提供依据。方法抽取患儿及其父母的外周静脉血提取基因组DNA,应用聚合酶链反应扩增UGT1A1基因的相应片段,经DNA测序法对UGT1A1基因进行突变检测,并随访患儿至3岁6个月。结果患儿为持续高未结合胆红素血症,DNA测序结果显示患儿UGT1A1基因的第1外显子存在c．610A〉G（p．Met 204 Val）杂合突变,第4外显子存在c．1091C〉T（p．Pro 364 Leu）杂合错义突变,患儿为UGT1A1基因复合突变杂合子。患儿父亲UGT1A1基因的第4外显子存在C．1091C〉T（p．Pro 364 Leu）的杂合错义突变,患儿母亲UGT1A1基因的第1外显子存在c．610A〉G（p．Met204 Val）杂合错义突变。结论UGT1A1基因第1外显子c．610A〉G、第4外显子c．1091C〉A复合杂合突变为该患儿的发病原因,为其家系的遗传咨询和产前基因诊断提供了依据。     

一个琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症家系ALDH5A1基因的突变检测北大核心CSCD

目的对1个琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症家系进行ALDH5A1基因突变分析,为疾病的诊断及遗传咨询提供依据。方法收集患者及其父母外周血,提取基因组DNA,应用PCR扩增产物直接测序法对致病基因ALDH5A1的11个外显子序列及其两侧内含子区域进行分析,以100名健康人为正常对照。结果在患者的ALDH5A1基因上发现第2外显子C．398_399delAA以及第4外显子c．638G〉T（p．R213L）复合杂合突变,家系成员检测证实其中c.398—399delAA突变来自母亲,而c．638G〉T（p．R213L）突变来自父亲。100名健康对照未见上述突变。结论c．398—399delAA和c．638G〉T复合杂合突变是该家系患儿的致病原因,上述突变尚未见报道,丰富了琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症致病基因ALDH5A1的突变谱。     

一例尿刊酸酶缺乏症的临床特点及基因突变分析

目的 探讨尿刊酸酶缺乏症的临床特征及基因突变特点,为临床诊治提供思路。方法 报道1例UROC1基因突变致尿刊酸酶缺乏症患者的临床资料和基因检测结果,并进行文献复习。结果 全外显子测序结果显示患者携带UROC1基因c.1291C>G(p.P431A)与c.1803C>G(p.1601M)复合杂合突变,父亲携带c.1291C>G(p.P431A)突变,母亲携带c.1803C>G(p.1601M)突变。经检索ExAC、gnomAD数据库及千人基因组数据库,c.1803C>G(p.1601M)突变为未报道过的新突变,c.1291C>G(p.P431A)突变在人群中频率为0.000012。生物学信息分析软件预测蛋白功能,提示能产生有害影响。结论 随着精准医学的推广,全外显子组测序技术帮助明确了许多遗传病的致病原因,增加了罕见病的临床症状类型。本文报道的UROC1基因的c.1291C>G(p.P431A)与c.1803C>G(p.1601M)均为首次发现的突变,可能会引起尿刊酸酶的结构功能异常,从而导致尿刊酸酶缺乏症。     

和基因多态性与朝鲜族原发性高血压的相关性研究CSCD

目的探讨Na-Cl协同转运蛋白基因SLC12A3 rs11643718位点和上皮细胞钠通道基因SCNN1B rs12447134位点的多态性与朝鲜族原发性高血压的相关性。方法对204例原发性高血压患者和186名健康对照进行研究,运用改进的多重连接酶检测反应(improved multiplex ligation detection reaction,iMLDR)技术检测rs11643718、rs12447134位点的多态性。结果患者组和对照组在SLC12A3rs11643718位点的基因型和等位基因频率差异有统计学意义(P值均< 0.05),且与收缩压相关(P<0.01,隐性模型);SCNN1B rs12447134位点的基因型与等位基因频率在两组间的差异无统计学意义(P值均> 0.05),但与舒张压存在相关性(P<0.05,隐性模型)。结论 SLC12A3基因rs11643718位点的多态性与中国朝鲜族人群原发性高血压易感性相关,可作为预测发病的分子标记物。     

一个白化病家系的TYR基因突变分析北大核心CSCD

目的对1个白化病家系的TYR基因进行突变检测,为遗传咨询和产前诊断提供参考。方法应用PCR技术扩增TYR基因的全部外显子区和外显子-内含子交界区序列,进行DNA测序。结果测序结果显示家系2例患者的TYR基因第2外显子存在c．896G〉A（p．Arg299His）纯合突变,7名表型正常的家系成员的TYR基因第2外显子存在c．896G〉A（Arg299His）杂合突变,7名家系成员和4名正常对照者则均未检测到该突变。结论TYR基因第2外显子c．896G〉A（p．R299H）突变应为该白化病家系的致病原因。     

海南省澄迈县人群G6PD缺乏症基因突变分析

目的分析海南省澄迈县人群葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD)的发病率及基因突变类型。方法用Zinkham法对1 299例(男650例,女649例)标本进行G6PD缺乏筛查;用多色探针荧光PCR熔解曲线法对初筛的阳性标本进行中国人常见的16种G6PD基因突变类型检测,对未检出突变的标本进行外显子测序。结果澄迈县人群的G6PD缺乏症总发生率为5.54%(72/1 299),其中男性发生率为6.62%(43/650),女性发生率为4.47%(29/649)。72例阳性标本中有61例检测出有突变,共检出6种基因点突变,含24例1 376 GT(33.33%),19例1 388 GA(26.39%),4例95 AG(5.56%),6例1 024 CT(8.33%),4例392 GT(5.56%),3例871 GA(4.17%),1例1 376 GT复合1 388 GA突变(1.39%)。未检出突变的11例(15.28%)标本经外显子测序未发现新突变。结论澄迈县G6PD缺乏症发生率高,以1 376 GT和1 388 GA突变基因型为主。     

12例多种羧化酶缺乏症的基因突变分析

目的 旨在从基因水平证实多种羧化酶缺乏症(multiple carboxylase deficiency,MCD)的诊断,探讨我国MCD患儿的基因突变情况.方法 12例MCD患儿接受基因诊断.采用PCR及直接测序法分别对4例生物素酶(biotinidase,BT)缺乏症和8例全羧化酶合成酶(holocarboxylase synthetas,HLCS)缺乏症进行BT基因和HLCS基因突变分析,对基因新突变通过限制性片段长度多态性分析及患儿父母和50名正常对照者基因检测以证实.结果 12例患儿基因突变检出率100%.4例BT缺乏症中发现BT基因突变6种:c.98-104del7ins3,c.1369G>A(V457M),c.1157G>A(W386X),c.1284C>A(Y428X),c.1384delA,c.1493_1494insT,后4种为新突变.8例HLCS缺乏症中发现HLCS基因突变4种:c.126G>T(E42D),c.1994G>C(R665P),c.1088T>A(V363D),c.1522C>T(R508W),后两种为热点突变[75%(12/16)],c.1994G>C为新突变.结论 本研究从基因水平上证实了12例MCD的诊断.共发现了6种BT基因突变,4种HLCS基因突变,其中5种为新突变;得出2种HLCS基因的热点突变.     

肾脏原发性平滑肌肿瘤临床病理学分析北大核心CSCD

肾脏原发的平滑肌肿瘤非常罕见。占所有。肾肿瘤的比例不超过0．5％．组织学上包括平滑肌瘤和平滑肌肉瘤。准确的认识和诊断这一类型的肿瘤具有重要的临床意义,我们收集和报道7例原发于肾脏的平滑肌肿瘤,介绍其临床病理特点以及诊断和鉴别诊断。     

SLC12A3基因新变异致Gitelman综合征一例报道CSCD

目的对1例低钾血症的患儿进行临床和基因分析,以明确诊断和遗传学病因。方法收集1例15岁低钾血症患儿的临床资料和血样,行内分泌系统遗传病相关基因检测,确定SLC12A3基因的疑似致病变异后,对其他家系成员进行相应位点的验证。结果患儿实验室检查提示血钾低,血镁低,24小时尿钾高,肾素、血管紧张素高,患儿基因检测结果:SLC12A3基因位点c.179C>T(p.Thr60Met)和c.1379G>C(p.Gly460Ala)杂合变异,母亲及妹妹为c.179C>T(p.Thr60Met)变异基因的携带者,父亲及弟弟则为c.1379G>C(p.Gly460Ala)变异基因的携带者。结论低钾血症时应注意Gitelman综合征,基因检测有助于明确诊断。该患儿诊断为Gitelman综合征患者,c.1379G>C(p.Gly460Ala)为SLC12A3基因上新的致病等位基因。     

新发现ACADVL基因突变致极长链酰基辅酶脱氢酶A缺乏症1例患儿的临床特点和基因诊断分析

目的 对1例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）患儿进行临床特点及基因检测分析。方法 对患儿进行临床评估,以及遗传代谢病串联质谱筛查、家系全外显子组测序(Trios-WES)和Sanger测序验证。结果 患儿出现惊厥伴肝脏体积增大并弥漫性脂肪浸润、心脏彩超左心室壁增厚、代谢性酸中毒、甘油三酯升高等多种临床症状;遗传代谢病串联质谱筛查显示VLCADD相关特征性指标C14∶1持续升高;进一步基因诊断发现患儿存在ACADVL基因复合杂合突变：第5外显子的c.298＿299delCA和第7外显子的c.513C>A基因变异,分别来源于父亲及母亲;同时c.513C>A变异为新发现突变。结合患者的临床特征及串联质谱筛查及基因诊断结果,患者符合VLCADD诊断。结论 本研究结果丰富了VLCADD的临床特征和基因突变谱,为临床VLCADD患者的筛查和诊断提供了新的重要依据,为患者父母再生育遗传风险评估和生育干预指导提供了明确依据。     

原发性干燥综合征神经系统受累的诊治进展北大核心CSCD

原发性干燥综合征(pSS)是一种慢性自身免疫性疾病。主要累及唾液腺和泪腺,导致口和眼的干燥,同时也可累及腺体外的器官,有20%的患者会出现神经系统损害。根据累及部位的不同可分为3类,即中枢神经系统病变、周围神经系统病变和自主神经系统病变,其中周围神经系统病变最为常见。由于目前大多数患者在诊断pSS之前就可能已经存在神经系统受累,但临床上对于pSS神经系统病变的认识还不足。本文将系统地综述pSS神经系统病变的特点和诊治进展,为临床医师提供诊疗参考,方便更早期地诊断和治疗这一类疾病。     

子宫内膜黏液性上皮病变中KRAS基因突变分析北大核心CSCD

目的通过对子宫内膜黏液性上皮病变中的KRAS突变情况进行分析,探讨KRAS突变与子宫内膜黏液癌的相关性。方法收集2015年7月至2017年10月首都医科大学附属北京妇产医院病理科诊断的子宫内膜黏液性上皮病变43例,不典型性子宫内膜增生症10例．子宫内膜样癌12例。从中性甲醛固定石蜡包埋组织中提取基因组DNA,聚合酶链反应（PCR）扩增KRAS第2、3号外显子,并进行毛细管电泳分析突变情况。应用Fisher确切概率法对各组中KRAS突变差异情况进行比较。结果43例子宫内膜黏液性上皮病变患者年龄33-77岁,平均年龄（55．12±9．34）岁,中位年龄55岁。8例具有黏液分化的不伴细胞不典型性的子宫内膜增生症均未检出KRAS突变。不典型性子宫内膜增生症、子宫内膜样癌、不典型性子宫内膜增生症伴黏液分化、子宫内膜样癌伴黏液分化与黏液癌中存在KRAS突变,检出比例分别为1／10、1／12、4／11、6／15和8／9。黏液癌与子宫内膜样癌组（P〈0．01）、子宫内膜样癌伴黏液分化组（P〈0．05）相比,KRAS突变分布差异具有统计学意义。结论不典型性子宫内膜增生症伴黏液分化、子宫内膜样癌伴黏液分化和黏液癌中存在KRAS高频突变．提示KRAS突变激活与子宫内膜黏液癌的发病机制密切相关。