基于机器学习方法虚拟筛选Syk的抑制剂

脾酪氨酸激酶(Syk)是一种细胞内的酪氨酸激酶细胞质受体,在类风湿性关节炎(RA)的发病过程中起着至关重要的作用。筛选Syk抑制剂对RA的治疗有着重要的意义。采用C4.5决策树与随机森林(RF)两种机器学习方法分别对Syk抑制剂与非抑制剂建立模型,经过对比,RF具有更好的预测精度。采用RF模型对Syk抑制剂进行虚拟筛选,从ZINC数据库筛选得到潜在的Syk抑制剂分子。研究结果表明,机器学习方法对于虚拟筛选和发现潜在的Syk抑制剂十分有效。     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂

基质金属蛋白酶-13(MMP-13)为预防和治疗骨关节炎(OA)提供了充满希望的靶标.通过抑制剂来阻断MMP-13的活性将会对治疗OA疾病产生潜在的作用.然而,宽谱抑制剂同样抑制MMP家族的其它成员,特别是MMP-1,这将会导致肌与骨的综合症.因此,设计和发现潜在的MMP-13相对于MMP-1的高效选择性抑制剂,在对治疗OA新型药物的研发中具有相当重要的现实意义.本研究通过两种机器学习方法(ML):支持向量机(SVM)和随机森林(RF)来建立分类模型,用于预测不同结构的MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂.所建这些模型的预测效果都已经达到了令人满意的精度.在这两种ML模型中,RF对于MMP-13选择性抑制剂和非抑制剂的精度分别达到97.58%和100%.同时,与MMP-13对MMP-1的选择性抑制最相关的分子描述符也基于不同的特征选择方法被两种模型挑选出来.最后,用预测效果最好的RF模型虚拟筛选了ZINC数据库的"fragment-like"子集,从而得到了一系列潜在的候选药物.研究表明,机器学习方法,特别是RF方法,对于发现潜在的MMP-13选择性抑制剂十分有效.同时还得到了一些与MMP-13的选择性抑制相关的分子描述符.     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂

基质金属蛋白酶-13 (MMP-13)为预防和治疗骨关节炎(OA)提供了充满希望的靶标. 通过抑制剂来阻断MMP-13的活性将会对治疗OA疾病产生潜在的作用. 然而,宽谱抑制剂同样抑制MMP家族的其它成员,特别是MMP-1,这将会导致肌与骨的综合症. 因此,设计和发现潜在的MMP-13 相对于MMP-1 的高效选择性抑制剂,在对治疗OA新型药物的研发中具有相当重要的现实意义. 本研究通过两种机器学习方法(ML)：支持向量机(SVM)和随机森林(RF)来建立分类模型,用于预测不同结构的MMP-13 对MMP-1 的选择性抑制剂. 所建这些模型的预测效果都已经达到了令人满意的精度. 在这两种ML模型中,RF对于MMP-13选择性抑制剂和非抑制剂的精度分别达到97.58%和100%. 同时,与MMP-13对MMP-1的选择性抑制最相关的分子描述符也基于不同的特征选择方法被两种模型挑选出来. 最后,用预测效果最好的RF模型虚拟筛选了ZINC数据库的“fragment-like”子集,从而得到了一系列潜在的候选药物. 研究表明,机器学习方法,特别是RF方法,对于发现潜在的MMP-13选择性抑制剂十分有效. 同时还得到了一些与MMP-13的选择性抑制相关的分子描述符.     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选乳腺癌靶向蛋白HEC1抑制剂

HEC1(癌症高表达蛋白)是纺锤体检查点控制、着丝粒功能、细胞存活的关键的有丝分裂调节器,与原发性乳腺癌的不良预后有关.筛选具有高亲和力的HEC1新型抑制剂对探索乳腺癌的靶向治疗具有重要意义.本文从结构多样性的化合物库中筛选HEC1抑制剂.通过对分子描述符的特征筛选,采用支持向量机(SVM)和随机森林(RF)方法分别对HEC1抑制剂和非抑制剂建立了分类模型.经对比, RF模型显示了更好的预测精度.我们采用RF模型对HEC1抑制剂进行了虚拟筛选,从“in-house”实体库筛选得到2个潜在的HEC1抑制剂分子.随后对筛出的化合物进行了体外活性实验,发现对乳腺癌细胞株MDA-MB-468和MDA-MB-231均有一定程度的抗肿瘤活性.研究结果表明,机器学习方法对于设计和虚拟筛选HEC1抑制剂有良好的效果.     

基于机器学习方法的丙型肝炎病毒非结构蛋白5B聚合酶抑制剂活性预测

在丙型肝炎病毒(HCV)的基因复制和蛋白质成熟的过程中, 非结构蛋白5B(NS5B)作为RNA依赖的RNA聚合酶起到了重要的作用. 抑制NS5B聚合酶可以阻止丙型肝炎病毒的RNA复制, 因此成为一种治疗丙型肝炎的有效方法. 通过计算机方法进行虚拟筛选和预测NS5B聚合酶抑制剂已经变得越来越重要. 本文主要采用机器学习方法(支持向量机(SVM)、k-最近相邻法(k-NN)和C4.5决策树(C4.5 DT))对已知的丙型肝炎病毒NS5B蛋白酶抑制剂与非抑制剂建立分类预测模型. 1248个结构多样性化合物(552个NS5B抑制剂与696个非NS5B抑制剂)被用于测试分类预测系统, 并用递归变量消除法选择与NS5B抑制剂相关的性质描述符以提高预测精度. 独立验证集的总预测精度为84.1%-85.0%, NS5B抑制剂的预测精度为81.4%-91.7%, 非NS5B抑制剂的预测精度为78.2%-87.2%. 其中支持向量机给出最好的NS5B抑制剂预测精度(91.7%); C4.5决策树给出最好的非NS5B抑制剂预测精度(87.2%); k-最近相邻法给出最好的总预测精度(85.0%). 研究表明机器学习方法可以有效预测未知数据集中潜在的NS5B抑制剂, 并有助于发现与其相关的分子描述符.     

含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.     

3D-QSAR和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性

细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标. 由于大多数激酶ATP结合位点的保守性, CDK选择性激酶抑制剂的开发成为当前的研发难点和热点. 针对吲哚咔唑类CDK抑制剂, 我们采用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了CDK2-QSAR(quantitative structure-activity relationship)和CDK4-QSSR(quantitative structure-selectivity relationship)模型. 所建模型的交叉验证系数q2分别为0.722和0.703; 非交叉验证系数r2分别为0.977和0.946, 表明其具有较好的预测能力. 同时, 用分子对接的方法分析了这类化合物与CDK4同源模建结构的作用模式, 根据这两个模型发现, 吲哚咔唑类化合物的R5和R6位长链取代对CDK4的选择性具有一定的影响, 而且结合其作用模式比较合理地解释了这类抑制剂的选择性原因, 这对CDKs的选择性研究具有一定的指导意义.     

基于机器学习方法的激素敏感脂肪酶抑制剂活性预测(英文)

脂肪组织中,激素敏感脂肪酶(HSL)被认为是调节脂肪酸代谢的关键限速酶.HSL在糖尿病的发病过程中起重要作用,抑制HSL活性有助于糖尿病的治疗,因此探索新颖的HSL抑制剂成为当前研究的热门.在激素敏感脂肪酶的作用机制和三维结构缺乏的情况下,需要发展预测HSL抑制剂的方法.本文采用几种机器学习方法(支持向量机(SVM)、k-最近相邻法(k-NN)和C4.5决策树(C4.5DT))对已知的HSL抑制剂与非抑制剂建立分类预测模型.252个结构多样性化合物(123个HSL抑制剂与129个HSL非抑制剂)被用于测试分类预测系统,并用递归变量消除法选择与HSL抑制剂相关的性质描述符以提高预测精度.本研究对独立验证集的总预测精度为75.0%-80.0%,HSL抑制剂的预测精度为85.7%-90.5%,非HSL抑制剂的预测精度为63.2%-68.4%.支持向量机方法给出最好的总预测精度(80.0%).本研究表明支持向量机等机器学习方法可以有效预测未知数据集中潜在的HSL抑制剂,并有助于发现与其相关的分子描述符.     

基于机器学习方法的H1N1神经氨酸苷酶抑制剂的分类预测

流感是一种主要的呼吸道传染病, 在普通人群中有着较高的发病率, 而对于一些年老和高危病人还有较高的死亡率. 研究显示抑制神经氨酸苷酶(NA)可以阻断病毒RNA复制, 因此NA是有效治疗H1N1型流感病毒的重要药物靶标. 通过计算机方法进行虚拟筛选和预测NA抑制剂已经变得越来越重要. 针对酶活性位点进行基于结构的合理药物设计, 开发H1N1 病毒神经氨酸苷酶抑制剂, 已成为药物研究的热点之一. 本文通过多种机器学习方法(支持向量机(SVM)、k-最近相邻法(k-NN)和C4.5决策树(C4.5DT))对已知的神经氨酸苷酶抑制剂(NAIs)与非神经氨酸苷酶抑制剂(non-NAIs)建立分类预测模型. 其中227个结构多样性化合物(72个NAIs与155个non-NAIs)被用于测试分类预测系统, 并用递归变量消除法选择与神经氨酸苷酶抑制剂分类相关的性质描述符以提高预测精度. 本研究对独立验证集的总预测精度为75.9%-92.6%, NA 抑制剂的预测精度为64.3%-78.6%, 非H1N1抑制剂的预测精度为77.5%-97.5%. SVM法给出最好的总预测精度(92.6%). 本研究表明支持向量机等机器学习方法可以有效预测未知数据集中潜在的NA抑制剂, 并有助于发现与其相关的分子描述符.     

靛玉红类CDK1抑制剂的同源模建、分子对接及3D-QSAR研究

细胞周期蛋白依赖性激酶1的异常表达会导致G2期的停滞及多种肿瘤的发生,故CDK1近年来已成为一个理想的治疗靶点.本文以细胞分裂调控蛋白2的同源体为模板,同源模建了CDK1的结构,并与靛玉红类小分子抑制剂进行分子对接.分别运用三种叠合方法进行分子叠合,并在此基础上采用Sybyl 7.1中的比较分子场分析(CoMFA)模块及Discovery Studio 3.0中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块(以下简称为DS)分别建立了3D-QSAR模型.其中,将分子对接叠合与公共骨架叠合联合运用的叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数是最佳的(CoMFA:q2=0.681,r2=0.909,r2pred.=0.836;DS:q2=0.579,r2=0.971,r2pred.=0.795,其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数).本文的研究结果在对靛玉红类小分子进行结构修饰设计出新的CDK1抑制剂方面,可提供重要的理论基础.     

以硫为关键中间体合成嘌呤衍生物的研究

嘌呤是一类非常重要的化合物,有着广泛的生物活性,如Hsp90抑制剂[1]、CDK抑制剂等[2].CDK抑制剂Olomoucine和rescovintine已经作为抗癌药物进入临床实验.研究合成嘌呤衍生物的新方法,对于研究其构效关系(SAR)和发明原创新药具有重要意义[3].     

天然产物针对Caspase-1的虚拟筛选研究

为了寻找靶向Caspase-1的活性化合物,本研究建立了四种机器学习分类模型(RF、SVM、ANN和VOTING)。这些模型根据不同的评估指标进行了比较,具有高曲线下面积(AUC)的最佳分类模型被用来对ZINC数据库中的天然产物进行虚拟筛选。随后通过不同的药物相似性规则对化合物的ADMET特性进行了过滤。此外,考虑到蛋白质与配体结合的实际情况,本文对每个选定的配体与Caspase-1进行了分子对接和相互作用分析。根据计算出的结合能进行排序,并筛选出3个潜在的抑制剂。     

CDK4与靛玉红及其衍生物复合物结构的模建

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent Kinases, CDKs)是细胞周期调控的重要因子, 也是治疗癌症的一类重要的药物靶标. 靛玉红是传统中药当归龙荟丸中治疗慢性疾病的有效成分, 靛玉红及其衍生物5-磺酸基-靛玉红对CDKs具有有效的抑制作用. 以获得晶体结构的CDK2与5-磺酸根-靛玉红的复合物为模板, 通过同源模建和分子对接的方法构建出的CDK4与靛玉红及其衍生物的结合模式. 结合CDK4与两种抑制剂的复合物结构, 解释了靛玉红和衍生物5-磺酸基-靛玉红之间抑制活性的差别, 同时也分析了5-磺酸基-靛玉红对CDK2和CDK4不同选择性的原因. 所建CDK4结构为进一步进行基于结构的抗癌药物设计提供了合理的模型.     

喹啉酮类BRD4抑制剂的3D-QSAR研究

使用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数法(Co MSIA)对33个已报道的喹啉酮类BRD4抑制剂进行3D-QSAR模型建立,研究了其化学结构和生物活性间的关系,并用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)设计出7个喹啉酮类抑制剂。结果表明,建立的CoMFA(q²=0.926,r²=0.997,r²_pred=0.744)和Co MSIA(q²=0.939,r²=0.991,r²_pred=0.786)模型具有较好的预测能力,基于这些模型设计的7个新喹啉酮类BRD4抑制剂具有高活性,并对其进行ADMET性质评价和类药性分析。以上研究结果有助于改造和开发更加有效的喹啉酮类BRD4抑制剂。     

烟酰胺类琥珀酸脱氢酶抑制剂的构效关系研究和虚拟筛选

琥珀酸脱氢酶作为真菌线粒体呼吸链的靶点已成为研究热点,本文采用Topomer CoMFA方法对52个训练集和10个测试集的琥珀酸脱氢酶抑制剂进行了3D-QSAR研究,得到q~2=0.724,r~2=0.859的可靠模型。运用Topomer Search技术对ZINC2015数据库中进行了虚拟筛选,得到了10个具有较高预测活性的苗头化合物。其中2-氯-N-(2-(3-甲基吡咯烷~(-1)-基)吡啶~(-3)-基)烟酰胺(化合物S09)具有最高的抑菌活性的。该模型具有较好的预测能力,能够为新型琥珀酸脱氢酶抑制剂的设计和结构修饰提供重要信息。     

机器学习方法用于二氢叶酸还原酶抑制剂的活性预测

分别采用支持向量学习机、人工神经网络、调节性逻辑回归和K-最临近等机器学习方法对761个二氢叶酸还原酶抑制剂建立了其活性分类预测模型. 采用组成描述符和拓扑描述符表征抑制剂的分子结构及物理化学性质, 使用Kennard-Stone方法进行训练集的设计, 并用Metropolis Monte Carlo模拟退火方法作变量选择. 结果表明, 支持向量学习机优于其它机器学习方法, 所得到的最优模型具有较好的预测结果, 其预测正确率为91.62%. 说明通过合适的训练集设计及变量选择, 支持向量学习机方法可以很好地用于二氢叶酸还原酶抑制剂的活性分类预测.     

基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究

对89 个苯并异噻唑和苯并噻嗪类丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶非核苷抑制剂进行了定量构效关系(QSAR)研究. 采用遗传算法组合偏最小二乘(GA-PLS)和线性逐步回归分析(LSRA)两种特征选择方法选择最优描述符子集, 然后建立多元线性回归和偏最小二乘线性回归模型. 并首次尝试使用遗传算法耦合支持向量机方法(GA-SVM)对两种特征选择方法所选的描述符子集分别建立非线性支持向量机回归模型. 三种机器学习方法所建模型均得到比较满意的预测效果. 采用LSRA所选的6 个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.958-0.962, GA-SVM法给出最好的预测精度(0.962). 采用GA-PLS所选的7个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.918-0.960, 偏最小二乘回归模型的结果最好(0.960). 本工作提供了一种有效的方法来预测丙型肝炎病毒抑制剂的生物活性, 该方法也可以扩展到其他类似的定量构效关系研究领域.     

R基团筛选技术用于吡啶杂环类mTOR抑制剂的分子设计研究

针对27个吡啶杂环类抑制剂采用Topomer COMFA方法进行了三维定量构效关系分析,新建模型的拟合、交互验证及外部验证的复相关系数分别为r2=0.982,q2=0.857,r2pred=0.829,结果表明模型具有良好的预测能力和可信度.采用基于R基团搜索Topomer Search技术对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,获得了6个高活性的新抑制剂分子,其预测活性均优于训练集中活性最高分子.运用Surflex-dock分子对接法研究吡啶杂环类抑制剂与mTOR靶点的作用模式.研究结果表明,Topomer search可有效地用于分子设计,结合分子对接结果,新抑制剂分子为mTOR靶向药物设计提供参考.     

机器学习方法用于选择性环氧化酶-2抑制剂活性预测模型的建立

与传统的非甾体类消炎药相比,选择性环氧化酶-2抑制剂具有无胃肠道粘膜损伤,溃疡和肾功能障碍等严重的副作用,设计选择性环氧化酶-2抑制剂具有重要意义。本文用支持矢量学习机和神经网络两种机器学习方法建立选择性环氧化酶-2抑制剂的活性预测模型,以期为选择性环氧化酶-2抑制剂药物的合成提供先导化合物。我们将467个环氧化酶-2抑制剂用Kennard-Stone方法分为训练集,验证集和独立测试集,对每一抑制剂分子我们计算了463个包含组成描述符和拓扑描述符的分子描述符来表征其分子结构,并通过F-Score方法选取最重要的分子描述符用于分类模型的建立。结果表明,SVM方法通过变量筛选后具有很好的预测能力,其预测正确率达到93.30%。     

基于支持向量学习机的HIV-1蛋白酶抑制剂的活性预测

为了预测人体免疫缺陷蛋白酶抑制剂的活性, 计算了表征分子的组成和拓扑特征的462个分子描述符, 用Kennard-Stone方法和随机方法进行了训练集和测试集设计, 用Monte Carlo 模拟退火方法进行变量筛选, 并分别用神经网络, 逻辑回归, k-近邻和支持向量学习机方法建立了HIV-1蛋白酶的抑制剂模型. 结果表明支持向量学习机优于其余机器学习方法, 用SVM方法所建立的最优模型的最后预测正确率达到98.24%.