XPD、XRCC1基因多态性预测晚期NSCLC对铂类药物的化疗敏感性

采用PCR-RFLP方法检测162例接受铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的DNA修复基因XPD和XRCC1的基因多态性，比较不同基因型对化疗敏感性的影响。携带Asn／Asn基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Asp等位基因（Asp／Asp和Asp／Asn基因型）个体的3倍（P〈O．05），而携带Arg／Arg基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Trp等位基因（Arg／Trp和Trp／Trp基因型）个体的2倍（P〈0．05），二者联合多态性分析发现，携带Asp／Asp和Arg／Trp基因型的患者化疗有效率最高，提示DNA修复基因多态性可以预测晚期NSCLC患者对铂类药物的化疗敏感性。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究

目的探讨DNA损伤修复基因XRCC1和XPD单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)对铂类药物化疗敏感性的关系。方法以聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,检测166例以顺铂(DDP)为基础药物化疗的晚期NSCLC患者XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态基因型,并比较不同基因型与化疗敏感性的关系。结果化疗总有效率(CR PR)为31.3%,其中CR2例,PR50例,SD70例,PD44例。携带至少1个XRCC1第194位密码子Trp等位基因患者化疗敏感性是携带Arg/Arg基因型患者的4.3倍(OR=4.32,95%CI=2.10~8.87,P=0.000);携带XPD第312位密码子Asp/Asp基因型患者化疗敏感性是携带至少1个Asn基因型患者的3.5倍(OR=3.49,95%CI=1.76~6.96,P=0.000)。联合分析这两个遗传多态性发现,尚不能认为XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态性在NSCLC对铂类药物敏感性中存在联合作用(P>0.05)。结论XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn单核苷酸多态性可能与NSCLC铂类药物敏感性有关。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系

目的研究X线修复交叉互补基因1（XRCC1）和着色性干皮病基因（XPD）单核苷酸多态性与老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗敏感性关系。方法应用聚合酶链反应结舍限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法检测81例以铂类药物为主要化疗方案的NSCLC患者XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gin基因型多态性，采用非条件Logistic回归分析不同基因型与化疗疗效的关系。结果81例患者化疗总有效率为35．8％，其中完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）患者分别为0、29、31、21例。携带至少1个XRCC1 399Arg等位基因的患者化疗敏感性是携带Gln／Gln基因型患者的4.52倍（OR=4．52，95％CI=1.11—18．38）。未发现XPD Lys751Gin遗传多态与化疗敏感性相关。结论XRCC1 Arg399Gln多态可能与晚期NSCLC铂类药物化疗敏感性有关。     

RAD515’UTRG135C单核苷酸多态性与NSCLC铂类化疗疗效的关系

目的探讨DNA修复基因RAD515’UTRG135C单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗敏感性的关系。方法经病理学确诊的晚期NSCLC患者152例,均给予铂类为主的方案化疗,每2个周期后进行疗效评价。使用PCR—RFLP方法检测其外周血RAD515’UTRG135C单核苷酸多态性。分析不同基因型与化疗疗效的关系。结果152例患者化疗总有效率为46．7％,携带RAD51G／C或C／C等位基因患者是G／G纯合子患者化疗敏感性的1．94倍（OR=1．94,95％可信区间为1．01～3．76,P=0．047）;有吸烟史的患者中,携带RAD51G／C或C／C等位基因是G／G纯合子患者化疗敏感性的2．60倍（OR=2．60,95％可信区间为1．16～5．83,P=0．019）,但在不吸烟的患者中差异无统计学意义（P=0．676）。结论DNA修复基因RAD515’uTRG135C单核苷酸多态性与晚期NSCLC铂类化疗敏感性相关。携带RAD51G／G等位基因及有吸烟史的晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗敏感性降低。     

XRCC1单核苷酸多态性对非小细胞肺癌患者顺铂疗效的影响

目的探讨人类X射线交错互补修复基因1(XRCC1)单核苷酸多态性(SNP)与非小细胞肺癌(NSCLC)铂类药物化疗后预后的关系。方法采用MALDI-TOF-MS法检测204例经病理学确诊的接受铂类药物化疗的晚期NSCLC患者XRCC1(399)的基因型,并随机抽取5%的样本进行基因测序来验证该方法的准确性。比较不同基因型与铂类药物化疗后生存期的关系。结果 204例NSCLC患者中,部分缓解61例,疾病稳定116例,疾病进展27例;治疗有效率为29.9%,无效率为70.1%。携带XRCC1(399)G/G、G/A+A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后有效率分别为36.9%(38/103)和22.8%(23/101),两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。XRCC1(399)G/G基因型患者对顺铂类药物的敏感性是G/A+A/A基因型患者的1.983倍(95%可信区间(CI):1.073~3.662,P=0.028)。携带XRCC1(399)G/G、G/A+A/A基因型的NSCLC患者铂类化疗后中位生存期(MST)、1年生存率及2年生存率分别为12.0月、52.4%、11.7%和10.0月、37.6%、3.0%,两者比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 XRCC1(399)基因多态性与晚期NSCLC患者铂类药物化疗后的生存期有显著相关性,有可能成为铂类药物化疗后生存期的预测指标。     

NSCLC患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物化疗疗效的关系

目的探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物短期化疗疗效的关系。方法对61例晚期NSCLC患者，采用顺铂（DDP）为主的化疗方案治疗，2～3个周期后进行临床疗效评价。以PCR—RLFP方法进行XPGC3507G、MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T的基因型分析，比较不同基因型患者的化疗效果。结果MDR1C3435T型为C／C者的化疗有效率为59．3％，显著高于至少含有一个T等位基因者的26．5％（OR=0．442，95％CI=0．133～1．467，P〈0．05）；MDR-1G2677A／T位点至少一个T等位基因者的化疗有效率13．0%，要显著低于其他基因型者的57．9％（OR=0．384，95％CI=0．187～0．789，P〈0．01）；XPGC3057位点各基因型化疗有效率差异无统计学意义。结论MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T位点多态性可降低铂类药物治疗治疗NSCLC的疗效。XPGC3507G位点多态性对铂类药物治疗NSCLS疗效无影响。     

LOX-1 3′-UTR+1073多态性与冠心病的相关性

目的探讨血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX）-1基因中3′-UTR+1073位点（C/T）基因型多态性与冠心病的遗传易感性的关系。方法采用PCR和限制性片段长度多态性（RFLP）分析方法对LOX-1 3′-UTR+1073位点C/T基因型多态性进行检测,观察其在101例冠心病患者（其中61例心肌梗死患者）和54例对照中的频率分布。并与冠心病危险因素和临床情况相结合进行综合分析。结果①LOX-1 3′-UTR+1073基因CC、CT与TT基因型及C、T等位基因在冠心病组和对照组中分布频率无显著差异;在心肌梗死组和对照组中分布频率无显著差异;②在具有相同危险因素（高血压、糖尿病、吸烟）的人群中,3′-UTR+1073基因CC、CT与TT基因型在患冠心病和不患冠心病者分布频率无显著意义。结论LOX-1 3′-UTR+1073基因的基因型多态性与冠心病可能无关,不能作为冠心病的遗传易感标志。     

XPD基因遗传多态性与晚期结直肠癌患者对铂类药物敏感性关系的研究

目的 探讨核苷酸切除修复系统基因XPD遗传多态性与晚期结直肠癌(CRC)患者对铂类药物化疗敏感性的关系.方法 对晚期CRC患者96例进行含奥沙利铂的联合化疗,以影像学方法判定其疗效.在治疗前抽血检测XPD Asp312Asn和XPD Lys751Gln基因多态性,比较不同基因型患者的化疗敏感性.结果 患者化疗后部分缓解(PR)20例,稳定(SD)59例,进展(PD)17例,有效率(RR)为20.8%.多因素分析表明,携带Gln/Gln基因型患者的疾病进展风险是至少携带一个Lys等位基因(Lys/Lys和Lys/Gln基因型)个体的7.8倍(OR＝7.813,95%CI=1.834～33.277,P＜0.05),但未观察到XPD Asp312Asn多态与化疗敏感性相关,未发现XPD基因多态在影响铂类药敏感性中存在联合作用.结论 XPD基因遗传多态与晚期CRC对铂类化疗的敏感性相关.     

ERCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效的关系

背景与目的有关ERCC1基因多态性是否影响接受含铂化疗的晚期非小细胞肺癌患者疗效及生存的研究结果不相一致。本研究前瞻性研究90例接受含铂方案化疗的初治晚期非小细胞肺癌患者ERCC1基因C8092A和第118位密码子多态性与疗效的关系。方法全部患者接受含铂联合方案化疗,采用测序法对患者基因型进行分型,比较不同基因型与疗效的关系。结果ERCC1C8092A基因型频率分别为CC40O％（36／90）、CA48．9％（4400）、AA11．1％（10／90）,第118密码子基因型频率分别为CC58．9％（5300）、CT34．4％（3100）、TT6．7％（6／90）。C8092ACC基因型有效率与CA、AA基因型无统计学差异（33．3％VS29．6％,P=0．71）,ERCC11墙CC基因型患者有效率与CT和TT基因型无统计学差异（32．1％VS24．3％,P=0．43）。C8092ACC基因型患者与CA和AA基因型PFS无统计学差异（5．2月vs5.4月,P=0．62）,ERCC1118CC基因型患者CT和TT基因型PFS无统计学差异（5．5：1vs53月,P=0．59）。结论ERCC1C8092A、118多态性可能与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效无明显相关性。     

Caspase8及caspase3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的相关性

目的探讨caspase8和caspase3单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)铂类化疗敏感性的关系。方法利用PCR-RELP技术进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型检测。对患者近期及远期疗效进行随访。结果 caspase8 rs3769818、rs3834129、caspase3 rs4647693存在SNP。caspase3 rs4647693 SNP与近期疗效有关,A/A基因型铂类化疗有效率高于A/G及G/G基因型。caspase8 rs3769818、rs3834129SNP与顺铂近期疗效无显著差异(P>0.05)。rs3769818、rs4647693 SNP在无进展生存期中均体现出显著差异,且其与疾病的分期共同影响无进展生存期,而rs3834129SNP在无进展生存期中无显著差异。结论 caspase8 rs3769818、caspase3 rs4647693 SNP可能是晚期NSCLC铂类化疗敏感性的潜在预测因子。     

外周血DNA EGFR基因CA-SSR多态与晚期非小细胞肺癌吉非替尼临床疗效的关系

目的探讨外周血DNA表皮生长因子受体（EGFR）基因第1内含子区CA-SSR多态性与晚期非小细胞肺癌患者吉非替尼临床疗效的相关性。方法采用PCR扩增和序列测定的方法对60例接受过吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者外周血DNA进行分析,确定CA-SSR多态的基因型,统计分析CA-SSR多态性与吉非替尼临床疗效的相关性。结果在60例患者中短CA重复序列的患者（至少一条等位基因CA重复数≤16）吉非替尼治疗后的临床获益率为85.7%,而长CA重复序列的患者（两条等位基因CA重复数均〉16）治疗后的临床获益率为48.7%,CA-SSR多态性与近期疗效具有显著的相关性（P〈0.05）,但两组患者的无进展生存和总生存均未显示出著性差异。结论外周血DNA EGFR基因第1内含子中CA-SSR多态性可以用于临床预测晚期非小细胞肺癌患者吉非替尼的近期疗效。     

Polymorphisms in ERCC1, GSTs,TS and MTHFR predict clinical outcomes of gastric cancer patients treated with platinum/5-Fu-based chemotherapy: a systematic review

Despite genetic polymorphism in response to platinum/5-Fu chemotherapy in gastric cancer (GC) has been studied, data reported so far are conflicting and critical consideration is needed before translation to the treatment of GC. We performed a meta-analysis by using 20 eligible studies to examine polymorphisms of ERCC1, GSTs, TS and MTHFR in predicting clinical outcomes (response rate, overall survival and toxicity) of GC patients treated with platinum/5-Fu-based chemotherapy. The association was measured using random/fixed effect odds ratios (ORs) or hazard ratios (HRs) combined with their 95% confidence intervals (CIs) according to the studies’ heterogeneity. Statistical analysis was performed with the software STATA 9.0 package. No significant association was found between response rate and genetic polymorphism in TS, MTHFR, ERCC1, GSTM1 and GSTP1. However, response rate was higher in GSTT1 (+) genotype compared with GSTT1 (−) genotype (T-/T+: OR=0.67, 95% CI: 0.47–0.97). With regard to long term outcomes, we could observe a significant longer overall survival in TS 3R/3R [(2R2R+2R3R)/3R3R: HR=1.29, 95% CI: 1.02–1.64] and GSTP1 GG/GA [(GG+AG)/AA: HR=0.51, 95% CI: (0.39, 0.67)] genotypes. In addition, significant association was demonstrated between toxicity and genetic polymorphism in TS, MTHFR and GSTP1 in included studies. Polymorphisms of ERCC1, GSTs, TS and MTHFR were closely associated with clinical outcomes of GC patients treated with platinum/5-Fu-based chemotherapy. Studies with large sample size using the method of multi-variant analyses may help us to give more persuasive data on the putative association in future.     

吉西他滨联合顺铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效

目的评价吉西他滨联合顺铂（GP方案）治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效与毒副反应。方法对30例经病理和（或）细胞确诊的老年晚期非小细胞肺癌患者，采用吉西他滨联合顺铂化疗。吉西他滨1000mg／m^2，静脉点滴，第1，8天各静滴1次；顺铂25mgc／m^2，静脉点滴，第1，2，3天各静滴1次，每28d为一个周期，化疗中记录毒副反应。2个周期为1个疗程。疗程结束后，评定疗效与毒副反应。结果全组完全缓解（CR）0例，部分缓解11例（11／30），总有效率36．67％。最常见的毒副反应为白细胞减少和血小板减少。结论吉西他滨联合顺铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌患者临床疗效较好，毒副反应可耐受，值得推广应用。     

Plasma thymidylate synthase and dihydrofolate reductase mRNA levels as potential predictive biomarkers of pemetrexed sensitivity in patients with advanced non-small cell lung cancer

BackgroundHigh levels of thymidylate synthase (TS) and dihydrofolate reductase (DHFR) expression in tumour tissues are an indicator of ineffective responses to pemetrexed-based chemotherapy in various tumours, including non-small cell lung cancer (NSCLC). However, tumour tissues are highly heterogeneous, so a single biopsy may not reflect genetic alterations during disease progression. This study investigated the potential use of plasma TS and DHFR mRNA levels as biomarkers for predicting sensitivity to pemetrexed-based chemotherapy.MethodsPlasma samples were obtained from 245 patients with advanced NSCLC and 30 healthy donors. Total RNA was extracted from the plasma samples, and TS and DHFR mRNA levels were determined via real-time PCR. TS and DHFR mRNA levels between cancer patients and healthy controls were compared. The association between plasma TS and DHFR mRNA levels and tumour response to pemetrexed/cisplatin chemotherapy was analysed.ResultsThe plasma TS and DHFR mRNA levels decreased in patients with advanced NSCLC compared with healthy controls. Moreover, plasma TS and DHFR mRNA levels negatively correlated with tumour response to pemetrexed/cisplatin chemotherapy in patients with advanced NSCLC. Overall survival time was prolonged in patients with low TS mRNA expression compared with those with high TS mRNA expression, although the difference was not statistically significant.ConclusionsLow expression levels of plasma TS and DHFR mRNA confer increased tumour sensitivity to pemetrexed/cisplatin chemotherapy in patients with advanced NSCLC. The results suggested that plasma TS and DHFR mRNA levels are promising biomarkers for choosing patients who are likely to respond and benefit the most from pemetrexed-based chemotherapy.     

TRAIL基因多态性与卵巢癌的相关性探讨

目的探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)基因第五外显子3’-UTR区多态性与卵巢癌发生的相关性。方法选择175例上皮性卵巢癌患者(观察组)和170例健康体检者(对照组),采用PCR-RFLP法分析两组TRAIL基因第五外显子3’-UTR区1525G/A、1595C/T位点的基因型,比较观察组和对照组及观察组中高分化、中分化、低分化卵巢癌患者基因型和等位基因频率。结果观察组GG/CC、GA/CT基因型频率明显高于对照组,AA/TT频率明显低于对照组,P均<0.05;观察组G/C等位基因频率明显高于对照组,A/T频率明显低于对照组,P均<0.05。观察组高分化、中分化、低分化基因型频率及等位基因频率两两比较均有统计学差异,P均<0.05。结论 TRAIL基因第五外显子3’-UTR区1525G/A、1595C/T位点基因多态与卵巢癌的遗传易感性相关,携带1525G、1595C基因者卵巢癌发病风险增加。     

多西他赛联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌临床观察

目的观察多西他赛（docetaxel）联合卡铂（carboplatin）治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效及毒副反应。方法老年晚期非小细胞肺癌患者共40例,多西他赛用量75mg/m^2,每天静脉滴注,同时配伍卡铂AUC=5mg·ml^-1·min^-1,每天静脉滴注。21～28d为1个疗程,每例患者至少接受2个疗程的治疗。结果40例患者均可评价疗效,无完全缓解病例（CR）,15例获部分缓解（PR）,20例稳定（SD）,5例疾病进展（PD）,总有效率为37．5％（15／40）,其中位疾病进展时间为4．5个月,中位生存时间10．2个月（3～20个月）,1年生存率为45．1％。毒性反应主要有骨髓抑制、恶心、呕吐和腹泻以及白细胞下降导致的发热等。但患者多为Ⅰ、Ⅱ度反应,耐受良好。结论多西他赛联合卡铂是一种对老年晚期非小细胞癌有效的治疗方法,毒性反应轻,临床使用安全。     

吉西他滨联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析

目的评价吉西他滨联合不同铂类化疗药物治疗ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCL）的临床疗效和毒副反应。方法45例经细胞学或病理学证实ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者（初治35例,复治10例）,患者的预计生存时间均超过2个月。按三种方案联合化疗：（1）吉西他滨＋顺铂（GEM／DDP）,每3周重复1次;（2）吉西他滨＋卡铂（GEM／CBP）,每3周重复1次;（3）吉西他滨＋顺铂（GEM／DDP）,每4周重复1次。按美国癌症研究所（NCI）实体瘤疗效评价标准（Recist标准）对目标病灶评价,毒性反应按2007中国肺癌临床指南（NCI—CTCV2．0）标准进行评价。随访患者中位生存时间并计算1年生存率。结果共完成158个周期全身化疗,平均每个病人接受3．5个周期化疗。吉西他滨联合顺铂3周及4周方案、吉西他滨联合卡铂三种方案的有效率分别为45．8％（11／24）、45．5％（5／11）和50％（5／10）,总有效率为46．7％（21／45）,35例初治患者中有效18例,有效率51．4％,10例复治患者中有效3例,有效率30％。毒副反应主要为白细胞减少、血小板减少、消化道反应、皮疹和搔痒。中位生存时间（MST）为8．9个月,1年生存率为38．7％。结论吉西他滨联合铂类化疗药物治疗晚期NSCL疗效较好,且毒性反应少,耐受性好。     

培美曲塞治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效分析

目的观察培美曲塞单药二线治疗老年晚期非鳞癌NSCLC的疗效及毒性反应;方法经病理学或细胞学确诊的25例老年晚期NSCLC患者,均接受培美曲塞化疗,培美曲塞以500 mg/m2,第一天静脉滴注,21天为一周期,每例患者至少行2周期化疗;结果 CR 0例,PR 5例,SD 12例,PD 8例,有效率(RR)20.0%,临床获益率(CBR)68.0%。主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应;结论培美曲塞治疗老年晚期NSCLC具有一定的疗效,毒性反应轻,耐受性好。     

厄洛替尼治疗化疗失败的晚期肺癌的临床研究

目的探讨厄洛替尼治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效和毒副反应。方法 43例经化疗失败的晚期NSCLC患者每日口服厄洛替尼150mg治疗,直至病情进展或患者不能耐受毒副反应时停药,对临床疗效、无疾病进展时间和毒副反应等进行分析。结果全组43例患者中PR14例,占32.6%;SD12例,占27.9%;PD17例,占39.5%;疾病控制率（CR＋PR＋SD）为60.5%。常见毒副反应为皮疹、腹泻。结论厄洛替尼治疗化疗失败的晚期NSCLC有一定疗效,毒副反应轻。