食欲素与肿瘤关系的研究进展

食欲素是由下丘脑神经元合成和分泌的神经肽,具有调节摄食行为、能量代谢、神经内分泌、睡眠和觉醒、奖赏以及应激等生理功能。近年研究提示,食欲素参与多种肿瘤的发生,调节肿瘤细胞的增殖和凋亡。本文对食欲素与结直肠、肝脏、胃、前列腺及肾上腺肿瘤关系的研究进行综述,探讨食欲素参与肿瘤发生的机制,为肿瘤的治疗发现新的靶点。     

增食欲素系统在大鼠胰腺中的表达及其调控

增食欲素(orexin，OX)A和B是在觉醒和能量平衡中起重要作用的神经肽，其共同前体前增食欲素原(prepro—orexin，PP—OX)最初在调控摄食行为的侧下丘脑区域葡萄糖敏感神经元总体中被发现。目前，对OX在内分泌胰腺的调节和作用还知之甚少，但是OX与葡萄糖和胰岛素之间的相互调控因脂肪-胰岛轴的存在，以及在肥胖症、糖尿病发病和治疗中的重要意义而倍加引人关注，因此，本研究希望可以阐明：(1)胰腺组织是否有PP—OX及其受体表达，该表达是否受葡萄糖水平调控；(2)葡萄糖对胰岛细胞增殖情况的影响，是否参与了其对OX系统的调节。     

慢性肾衰大鼠下丘脑组织食欲素A、食欲素1型受体和瘦素受体表达的变化

目的探讨大鼠慢性肾衰(CRF)动物模型下丘脑组织食欲素A及其前体mRNA(Prepro-OX mRNA)、食欲素1型受体(OX1R)及其mRNA和瘦素受体(ob-R)表达的变化.方法随机将62只200～250 g雄性Wister大鼠分为:正常组(n=5),假手术组(n=25),CRF组(n=32).采用放射免疫法测定下丘脑组织食欲素A;逆转录-聚合酶链反应方法分析下丘脑组织Prepro-OX mRNA和OX1R mRNA的表达;免疫组化方法分析下丘脑组织食欲素A、OX1R和ob-R的表达;酶联免疫吸附法测定血清瘦素水平;生化自动分析仪测定血清肌酐.结果与假手术组大鼠相比,CRF大鼠下丘脑组织食欲素A水平明显下降并与血清瘦素水平呈显著负相关(r=-0.63,P＜0.001);CRF大鼠术后12周的下丘脑组织Prepro-OX mRNA表达水平明显低于假手术组(P＜0.01),并分别与血清瘦素水平和血清肌酐水平呈显著负相关(r=-0.81,P＜0.001;r=-0.68,P＜0.05).CRF大鼠术后12周下丘脑OX1R mRNA水平低于假手术组,但无显著差异(P＞0.05).CRF大鼠术后8周食欲素A阳性信号位于下丘脑组织神经元细胞的核周质,OX1R沿神经纤维走行分布,ob-R阳性信号位于下丘脑组织神经元细胞的胞膜,CRF组和假手术组大鼠相比,食欲素A阳性信号在下丘脑表达明显减少;OX1R阳性信号在下丘脑表达无明显变化;ob-R阳性信号在下丘脑表达明显增多.结论CRF大鼠下丘脑组织食欲素A表达降低可能与血清瘦素水平增高有关,其下丘脑组织Prepro-OX mRNA表达明显下降,可能是下丘脑食欲素A水平降低的重要原因之一;CRF大鼠下丘脑组织OX1R表达有下降趋势,ob-R表达有增高趋势,这些变化与CRF时食欲减退的关系值得进一步研究.     

食欲素在细胞氧化应激中的神经保护作用及其机制研究

目的 探讨食欲素(Orexin)在氧化应激中的具体作用及其机制。方法 培养海马神经元细胞系HT-22细胞,随机分为对照组、H₂O₂(hydrogen peroxide)组、OA(Orexin A)组、OB(Orexin B)组、H₂O₂+OA组及H₂O₂+OB组,通过H₂O₂处理HT-22细胞建立氧化应激体外模型,采用显微镜分析方法检测各组细胞数量变化;利用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qPCR)及蛋白印迹(Westernblotting)等方法探究转录因子Nrf2在HT-22细胞氧化应激模型中的表达水平及其作用。结果 与对照组相比,H₂O₂显著增强HT-22细胞的死亡(P<0.05);给予OA及OB处理后,与H₂O₂组相比,OA及OB均显著降低H₂O     

食欲素与睡眠呼吸暂停综合征

随着对睡眠呼吸暂停综合征(SAS)的认识及研究的不断加深,人们开始关注其在分子水平的发病根源,包括5-羟色胺、腺苷与瘦素(leptin)。1988年,美国德克萨斯大学达拉斯的西南中心的实验小组在寻找与孤儿G蛋白偶联的细胞表面受体(GPCRs)相连的配基时,在大鼠脑组织提取物中,发现2种神     

脓毒症患者血浆食欲素A水平的临床研究

目的:探讨脓毒症患者血浆食欲素A的变化和意义。方法:选择脓毒症并肥胖患者16例(肥胖脓毒症组),单纯脓毒症患者13例(单纯脓毒症组),单纯肥胖者13例(单纯肥胖组),正常体重者13例(正常体重组)。其中肥胖脓毒症组和单纯肥胖组的体重指数(BMI)均≥25kg/m2,且差异无统计学意义(P>0.05)。所有受试者均采用层析及放射免疫法测定血浆食欲素A的水平。结果:肥胖脓毒症组[(4.58±1.94)ng/L]与单纯脓毒症组[(4.82±2.50)ng/L]之间血浆食欲素A水平差异及单纯肥胖组[(2.37±1.01)ng/L]和正常体重组[(2.61±0.92)ng/L]之间血浆食欲素A水平差异无统计学意义(P>0.05);肥胖脓毒症组血浆食欲素A水平与单纯脓毒症组均显著高于单纯肥胖组和正常体重组(P<0.01)。各组内血浆食欲素A水平与BMI之间无相关性。结论:脓毒症患者血浆食欲素A水平升高,其原因可能与炎性反应引起的高代谢状态、组织低氧有关,或可能在炎性反应中发挥作用。     

食欲素和强啡肽在抑郁症病理机制中的研究进展

抑郁症是一种常见病的多发病，患者多表现为严重而持续的沮丧、绝望、快感缺乏、易怒、注意力难以集中及失眠等症状。除了自杀引起死亡外，抑郁症患者更容易患冠状动脉疾病和糖尿病，抑郁症还会使多种慢性疾病的预后症状更加复杂化，对患者的社会功能及生存条件存在持续性的伤害。据调查我国有2600万患者，发病率为3％～5％。抑郁症以其慢性和不断复发的特性给全球造成巨大的经济负担。     

食欲素与血糖和能量代谢的调节

食欲素是一种下丘脑兴奋性神经肽,参与调节睡眠、进食、自主神经功能等,并且在血糖稳态调控和能量代谢平衡中也扮演重要角色。食欲素表达神经元整合外周代谢信号,通过食欲素受体(OXR)1和OXR2发挥生理功能。另外,食欲素通过调节胰岛素和瘦素敏感性影响整体糖代谢,尤其是OXR2介导的信号通路可提高瘦素敏感性,从而预防食源性肥胖和胰岛素抵抗。     

新生儿外周血增食欲素A水平分析

目的 观察足月儿与早产儿外周血增食欲素A水平的差异。方法 检测并比较25例早产儿和27例足月儿的外周血增食欲素A水平,同时分析外周血增食欲素A水平与新生儿出生体重、胎龄和母亲BMI之间的相关性。结果 (1) 早产儿组外周血增食欲素A水平显著高于足月儿(F=6.025,P=0.002),未发现性别对增食欲素A水平的影响存在交互作用（P=0.776）;(2)相关性分析表明早产儿中外周血增食欲素A水平与出生体重成负相关(P = 0. 001),与出生时胎龄成负相关性(P = 0.007);足月儿中外周血增食欲素A水平与出生体重存在在着负相关性(P = 0.000),与出生时胎龄无明显相关性存在(P = 0. 206);而两组中外周血增食欲素A水平与母亲BMI均无显著相关性存在( P> 0.1)。结论 外周血增食欲素A水平与新生儿发育成熟程度有关。     

下丘脑中增食欲素在大鼠急性低血糖应激中的表达研究

目的研究急性葡萄糖水平的下降对大鼠下丘脑组织中增食欲素(Orexin)的调节作用。方法应用单次皮下注射胰岛素并伴(或不伴)禁食的方法,构建急性低血糖大鼠模型。检测外周血中葡萄糖和胰岛素水平的变化规律。采用原位杂交方法鉴定下丘脑组织中Orexin mRNA的定位表达。应用实时定量PCR和Western印迹杂交分析检测下丘脑组织中Orexin mRNA和蛋白质在急性低血糖应激状态下的表达改变。结果下丘脑神经元细胞核中有Orexin mRNA表达。在低血糖伴禁食应激状态下,大鼠下丘脑Orexin mRNA表达明显增加3倍,Orexin的蛋白质表达明显增加2.5倍,差异有统计学意义(P<0.05)。但在低血糖伴进食状态下,Orexin基因表达无明显改变。结论急性血糖的降低将在基因转录和翻译水平增强大鼠下丘脑中Orexin的表达,而摄食行为可以抑制此调控效应。     

大麻素受体1/食欲素受体1-G蛋白偶联受体异聚体及其交叉激活作用研究进展

大麻素受体1(cannabinoid receptor 1,CB1)和食欲素受体1(orexin receptor 1,OX1)同属G蛋白偶联受体(G-proteincoupled receptors,GPCRs),两者在体内分布广泛,均参与调节摄食、能量平衡、睡眠和觉醒、食物和药物的成瘾性等。两者作用位点接近,足以形成异聚体共同参与各项功能调节,多项研究表明,CB1/OX1存在交叉激活作用。本文对CB1和OX1的作用以及CB1/OX1异聚体的交叉激活作用进行综述,以期对其有更深入的认识,从而对CB1/OX1-GPCR新药研发起到一定指导作用。     

增食欲素受体1在大鼠胰岛细胞中的表达研究

目的确立中枢神经系统外(胰岛细胞中)增食欲素受体1(OX1R)的存在;探讨葡萄糖对胰岛细胞产生的影响及可能的作用机制。方法原位杂交定位检测大鼠胰腺组织中OX1R mRNA的表达情况;观察不同浓度葡萄糖(2.8,8.3,16.7mmol/L)对体外细胞培养的大鼠胰岛细胞中orexin系统的影响;实时定量PCR检测胰岛细胞中orexin和OX1RmRNA的表达;应用流式细胞仪检测胰岛细胞增殖情况。结果大鼠胰岛细胞胞浆中有OX1R mRNA的表达,而没有OX2R mRNA的表达。培养液中2.8mmol/L葡萄糖导致胰岛细胞中orexin的基因表达增高约100%,16.7mmol/L葡萄糖使orexin表达减少近50%;OX1R mRNA的表达对血糖快速变化的反应不敏感。培养液中葡萄糖升高或降低均抑制胰岛细胞增殖。结论OX1R基因在中枢神经系统外的胰腺组织中有表达,在周围系统可能直接参与能量平衡及内分泌代谢的调控;培养液中葡萄糖浓度的变化对胰岛细胞中OX1R的表达没有显著影响,但会影响胰岛细胞的增殖功能。     

缺氧缺血性脑病新生儿食欲素及生长激素的水平

目的探讨缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)对新生儿血清食欲素水平的影响及食欲素与生长激素之间的相关性。方法 HIE新生儿61例,轻度30例,中度20例,重度11例;健康新生儿31例。采用放射免疫分析法测定新生儿生后24 h的血清食欲素、生长激素水平,并分析食欲素与生长激素之间的相关性。结果 (1)轻、中、重度HIE新生儿以及健康新生儿,生后24 h的血清食欲素水平差异有统计学意义(F=3.746,P<0.05),轻、中、重度HIE新生儿生后24 h的食欲素水平均高于健康新生儿,且随HIE程度进展而逐渐性升高;(2)轻、中、重度HIE新生儿以及健康新生儿,生后24 h血清生长激素水平的差异有统计学意义(F=3.839,P<0.05),轻、中、重度HIE新生儿生后24 h的生长激素水平均低于健康新生儿,且随HIE程度进展而逐渐性降低;(3)HIE新生儿的血清食欲素水平与生长激素水平呈负相关(r=-0.284,P<0.05)。结论 HIE新生儿食欲素、生长激素水平与HIE的临床进展相关。     

食欲素A调控INS-1胰岛素瘤细胞的细胞增殖的分子机制

目的探讨增食欲素A(Orexin A)通过增食欲素受体1(OX1R)和AKT/PKB信号传导途径对胰岛细胞增殖的干预效应。方法体外培养的大鼠INS-1胰岛素瘤细胞暴露于不同浓度的Orexin A,OX1R拮抗剂(SB334867)、PI3K拮抗剂(渥曼青霉素)和AKT拮抗剂(PF-04691502)干预Orexin A的作用,测定INS-1的细胞增殖、凋亡、胰岛素分泌、OX1R蛋白活性及AKT蛋白磷酸化水平。结果 Orexin A(10-10~10-6mol/L)可刺激INS-1细胞的增殖和活化,防止细胞凋亡,并增加胰岛素的分泌;Orexin A(10-10~10-6mol/L)增强了INS-1细胞内AKT的磷酸化,SB334867(10-6mol/L)、渥曼青霉素(10-8mol/L)和PF-04691502(10-6mol/L)可以减弱Orexin A的作用。结论 INS-1细胞内Orexin A通过Orexin A-OX1R的介导而活化AKT信号通路,促进细胞增殖。     

学龄前单纯性肥胖儿童外周血中增食欲素-A和瘦素水平及其相关性

目的探讨学龄前单纯性肥胖儿童血中增食欲素-A和瘦素的水平及其相关性。方法采用放射免疫法检测56名肥胖组儿童和56名健康对照组儿童血中增食欲素-A和瘦素水平。结果肥胖组男女童血中增食欲素-A水平均显著低于对照组，瘦素水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P〈0．01），而同组内男女童血中增食欲素-A和瘦素水平分别比较差异无统计学意义（P〉0．05）。肥胖组和对照组血中增食欲素-A和瘦素水平无显著相关性（P〉0．05）。结论肥胖儿童与健康儿童相比，血中增食欲素-A水平明显降低，瘦素水平明显增高，儿童肥胖的发生与增食欲素-A和瘦素有关。     

增食欲素A诱导的自噬在人结肠癌细胞HT-29凋亡中的保护作用

目的 研究增食欲素A(Orexin A)诱导的人结肠癌细胞HT-29自噬性活化,探讨自噬与凋亡的关系.方法 用Orexin A处理培养的HT-29细胞,通过透射电子显微镜观察细胞内自噬体的形成情况.用不同浓度Orexin A处理HT-29细胞,通过Western blotting测定自噬相关蛋白Beclin-1和LC3...     

肥胖儿童食欲素、瘦素和神经肽Y水平及其相互关系

目的分析肥胖儿童血中食欲素(O rex ins)、瘦素(L eptin、LEP)和神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)水平及其相互关系,探讨O rex ins,LEP和NPY在儿童肥胖发生中的作用及三者存在的相互作用关系。方法以放射免疫法测定98名肥胖〔BM I男(29.24±1.87)kg/m2,女(28.12±2.30)kg/m2〕和104名正常对照〔BM I男(20.49±1.95)kg/m2,女(19.59±1.51)kg/m2〕儿童血中的LEP、O rex ins和NPY浓度。结果肥胖儿童血中LEP浓度〔男(26.00±14.66)ng/mL;女(33.59±14.63)ng/mL〕高于对照组儿童〔男(6.65±4.49)ng/mL;女(10.48±5.52)ng/mL,P<0.01〕;肥胖儿童血中O rex inA浓度〔男(3.23±1.86)pg/mL;女(3.38±1.80)pg/mL〕低于对照组〔男(4.52±1.52)pg/mL;女(4.71±1.53)pg/mL,P<0.05〕;两组间LEP与NPY皆呈负相关关系(对照组r=-0.310;肥胖组r=-0.302,P均<0.01),但斜率不同(对照组-2.969;肥胖组-0.809);NPY与O rex inA为正相关关系r=0.207 P<0.05,肥胖组儿童相对于对照组O rex inA的波动范围明显变小。结论肥胖儿童与对照组相比血中LEP与O rex inA浓度水平相反,儿童肥胖的发生与LEP、O rex inA、NPY和它们之间的相互作用有关。     

趋化因子在炎性疼痛中作用的研究进展

趋化因子是一类结构相似的小分子分泌蛋白,参与细胞迁移、增殖、炎症等生理和病理过程,最近一系列研究发现趋化因子在炎性疼痛调控中也发挥着重要作用.本文就近年来趋化因子在炎性疼痛中的表达和作用的相关研究进展进行综述,旨在明确这些趋化因子介导炎性疼痛的机制,为炎性疼痛的治疗提供理论依据、新药研发寻求靶点.     

增食欲素受体1在营养性肥胖大鼠肾上腺皮质中的表达及意义

 目的探讨营养性肥胖大鼠肾上腺皮质组织中增食欲素受体1（OX1R）的表达规律,以及下丘脑增食欲素（orexin）系统对其调节作用。方法高脂饮食诱导构建并评估营养性肥胖大鼠动物模型;免疫组化法检测肾上腺皮质组织中OX1R 的表达;侧脑室注射orexin 反义的硫代磷酸化鄄脱氧寡核苷酸（OX鄄PS鄄ODNs）干预下丘脑增食欲素系统,分析肾上腺皮质中OX1R 的变化规律。结果大鼠高脂膳食饲养8 周后,营养性肥胖组大鼠体质量、体脂含量、Lee忆s指数、血糖、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇高于对照组（ < 0.05）。OX1R的蛋白表达定位于大鼠肾上腺皮质束状带细胞的细胞质中;与正常对照组相比,营养性肥胖大鼠
肾上腺皮质中的OX1R的表达升高（ < 0.05）,且OX1R的表达量与Lee忆s 指数、血糖、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇呈显著负相关（ 分别为-0.829,-0.710,-0.801,-0.733和-0.756）。OX鄄PS鄄ODNs干预下丘脑orexin 系统2 d后,营养性肥胖大鼠肾上腺皮质中OX1R的表达明显下降（ < 0.05）。结论大鼠肾上腺皮质束状带细胞的细胞质中有OX1R 的表达,营养性肥胖大鼠体内orexin 系统可能通过下丘脑鄄垂体鄄肾上腺（HPA）轴参与调控能量代谢。     

癫痫持续状态大鼠海马中食欲素受体1随时间演变的规律

目的探讨癫痫持续状态后癫痫模型大鼠海马中食欲素受体1(orexin receptor-1,OX1R)随时间演变的规律。方法实验3月龄雄性Wistar大鼠100只,体质量250~400 g,随机分为实验组(KA组)和对照组(NS组),实验组采用海人酸(kainic acid,KA)腹腔注射诱导大鼠癫痫持续状态的模型,在癫痫持续状态30 min后终止发作,分别于终止发作后4 h、1 d、1周、1个月、2个月处死大鼠,对照组腹腔注射0.9%氯化钠注射液,处理同实验组,随后行免疫组化染色和Western-blot方法检测OX1R的变化。结果两种检测方法均提示实验组(KA组)和对照组(NS组)随着鼠龄(3~5个月)的增加,海马内OX1R表达均随呈上升趋势,在各个时间点KA组海马各区OX1R的表达均高于NS组,但两组差异无统计学的意义(P>0.05)。结论在癫痫持续状态大鼠及对照组大鼠中,海马CA1区、CA3区及齿状回(dentate gyrus,DG)OX1R的表达与癫痫发作无相关性,但随着鼠龄的增长海马各区OX1R的表达均随时间呈增多趋势,提示随鼠龄增加海马OX1R表达逐渐增多。