3-乙酰氨基-7,8-二甲氧基香豆素的合成研究

香豆素酰胺类是具有多种药理活性的化合物,也是重要的合成中间体,对其进行合成研究,对于寻找安全、高效的药物先导化合物,探讨其结构与生物活性的关系,具有重要的意义。本研究以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为起始原料,通过甲氧基还原、Knoevenagel缩合反应成功合成了一个新型香豆素酰胺类物质——3-乙酰氨基-7,8-二甲氧基香豆素,其结构经NMR及MS确证。     

3-氨基-7,8-二甲氧基-2(1H)-喹诺酮的合成

为了改进和优化3-氨基-2(1H)-喹诺酮环的合成工艺,从芳草醛出发,依次经过乙酰化、硝化、甲基化、还原,制备出2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅴ),Ⅴ与硝基乙酸甲酯环合得3-硝基-7,8-二甲氧基-2(1H)喹诺酮(Ⅵ),还原Ⅵ,得到3-氨基-7,8-二甲氧基-2(1H)-喹诺酮。优化后的环合条件为:以体积比7∶3的甲苯和环己烷为混合溶剂,哌啶为催化剂;Ⅵ最佳还原条件为:乙醇为溶剂,5%钯碳和甲酸铵为还原剂。在该条件下,3-氨基-7,8-二甲氧基-2(1H)-喹诺酮合成总收率从邻氨基苯甲醛(Ⅴ)计可达70%以上。     

3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素的合成路线改进

3-氨基-7,8-二甲氧基香豆素及其衍生物是一类具有潜在药用价值的重要化合物。本文对其合成路线进行了研究改进,以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为起始原料,通过甲氧基还原及Knoevenagel缩合反应,获得目标产物并通过1H-NMR、13C-NMR及IR检测确证。合成路线操作简便、条件温和、环境友好。水解反应较佳工艺条件为:反应pH=3~4;反应温度(75±2)℃;反应时间30 min。     

水溶性香豆素衍生物的合成及其光谱性能

4-甲氧基水杨醛和丙二酸二乙酯反应合成了中间体7-甲氧基香豆素-3-甲酸,该中间体与二乙醇胺反应合成了水溶性香豆素类衍生物7-甲氧基香豆素-3-甲酰二乙醇胺。用核磁共振(NMR)表征了产物的结构,研究了其紫外吸收光谱和荧光光谱。     

N-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺合成研究

以2-氟烟酸为原料,通过酯化、氨解反应、 S_NAr反应, 3步合成N-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺,总收率52.5%。其中间体及目标化合物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和ESI-MS确证。并对合成目标化合物的反应条件进行研究,优化反应条件为:物料比n (2-氟烟酸甲酯)∶n (4-氨基-3,5-二氯苯腈)=1.0∶1.1, n(2-氟烟酸甲酯)∶n(六甲基二硅基氨基锂化合物)=1.0∶1.4;回流反应14 h,在优化条件下目标化合物收率为56.8%。     

2,3,5,6-四氨基吡嗪的合成

以亚氨基二乙腈为起始原料,经亚硝化、环合、硝化、还原4步反应得到2,3,5,6-四氨基吡嗪(TAPA),其结构经NMR、IR、ESI-MS确证,总产率达到26.8%。探讨了环合反应温度对中间产物2,6-二氨基吡嗪-1-氧化物(Ⅲ)和2,6-二氨基-3,5-二硝基吡嗪-1-氧化物(Ⅳ)收率的影响,及不同的硝化体系对产物Ⅳ收率的影响,并讨论了加氢还原反应的影响因素,得出最佳工艺条件为:环合反应温度25℃;硝化反应中,选择硝酸钾和发烟硫酸作为硝化体系;还原反应中,m(Pd/C)∶m(Ⅳ)=1∶15,V(CH3OH)∶V(H2O)=1∶1,反应温度为55℃,氢气压力为0.8~1.2 MPa。该合成路线的优点在于起始原料亚氨基二乙腈廉价易得,中间体易于保存,因而大幅度降低了生产成本。     

3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的合成与表征

以2,6-二羟基苯甲醛为原料,通过氯代、醚化两步反应,合成得到3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。通过对反应条件优化,确定最佳氯代条件为:n(NCS)∶n(2,6-二羟基苯甲醛)=1.2∶1;甲醇为反应溶剂;反应温度50℃;反应时间16 h条件下,氯代产物收率达到94.8%。最佳醚化条件为:氢化钠用量为n(NaH)∶n(3-氯-2,6-二羟基苯甲醛)=1.5∶1;n(氯甲基甲醚)∶n(3-氯-2,6-二羟基苯甲醛)=1.4∶1,反应室温进行1 h,3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1)收率为39.3%。反应中间体及目标化合物结构通过¹H NMR和ESI-MS进行表征,并通过¹H-¹H NOESY对目标产物进行了表征。     

3-硝基-7-二乙氨基香豆素的合成研究

在正丁醇中,以4-二乙氨基水杨醛与硝基乙酸乙酯为原料,通过Knoevenagel缩合反应合成了3-硝基-7-二乙氨基香豆素,其结构经¹H NMR、元素分析及晶体结构表征。研究了该反应的催化剂选择、催化剂用量、原料配比以及助催化剂的用量四个因素对3-硝基-7-二乙氨基香豆素收率的影响,所得最佳合成条件为：催化剂二甲胺摩尔分数为30%,二甲胺与助催化剂冰醋酸1∶1.5 (V∶V),4-二乙氨基水杨醛与硝基乙酸乙酯物质的量的比为1∶3,反应时间12 h, 3-硝基-7-二乙氨基香豆素收率为89.3%。     

4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成研究

以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环化、氯化和取代反应合成了4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(3),其结构经1H NMR及MS(APCI)表征。分别对中间体1、2和产物3的合成方法进行了探索,结果表明,在优化合成路线下,目标化合物3的总收率为61%。     

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。