4-β-酯取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的　寻找高效低毒的抗肿瘤药物。方法和结果　本文设计并合成了新的C₄位β构型的酯取代的衍生物38个(II-1～II-38),并进行了体外对L₁₂₁₀细胞和KB细胞的抗肿瘤活性实验。 结论　脂肪酯的活性强于芳香酯,其中以II-10的活性最强,超过etoposide 2个数量级。脂肪酯中主链不超过3个碳原子的活性较好。在芳香酯中,苯环上连接吸电子基的化合物的活性稍强于连接有供电子基的化合物。     

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C_4位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C₄位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C_4位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

4-β-硫酯-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为考察 4′ 去甲鬼臼毒素C4位上联结碳原子对活性的影响 ,作者设计并合成C4位 β构型的硫酯取代的衍生物 18个 .这类化合物在体外的抑制L12 10细胞和KB细胞的药理实验中显示出一定的抗肿瘤活性 ,但均弱于etoposide     

4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C₄位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

4-脱氧-4-磺酰胺基-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

合成了4-脱氧-4-磺酰胺基-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物25个。在抑制 L1210白血病细胞和 KB 细胞的试验中,大部分磺酰胺基表鬼臼毒素显示比依托泊甙更强的活性。简要讨论了该类化合物的结构-活性关系。     

具有抗微生物作用的2-氨基-4-烷氧基喹啉

作者合成了28个2-氨基和2-烷氨基4-烷氧基喹啉化合物并作了对革兰氏阳性菌(粪链球菌、青霉素G敏感和不敏感的金黄色链球菌以及化脓链球菌)、革兰氏阴性菌(肺炎杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌)和真菌(白色念珠菌、新生隐球菌和皮炎芽生菌)的活性试验,其中以(Ⅰ)和(Ⅱ)对革兰氏阳性菌的活性最高;Ⅱ和Ⅲ对真菌的活性最高。但对革兰氏阴性菌的活性均不明显。这些化合物在体内试验均无活性。     

2-甲基-2-取代-7-羟基-2,3-二氢-4H-1-苯骈吡喃-4-酮及其

目的:对自行设计的抗真菌先导化合物进行衍生物合成和抗真菌活性研究,以验证设计思想,检验模建结果的可靠性。方法:设计合成18个化合物,所有目标化合物经元素分析、1HNMR谱和红外光谱确证,部分化合物还进一步用13CNMR谱、MSEI谱和高分辨质谱确证。用8种人类致病真菌对所有目标化合物测试体外最小抑菌浓度值。结果:合成的18个化合物中,14个(JS1b～d,JS2a～d,JS3a～b,JS4a～d和JS5c)为新化合物。结论:对所合成的化合物进行抗真菌活性测试,结果表明设计合成的衍生物的抗真菌活性变化规律与设计思想吻合,从配体角度验证了模建的靶酶三维结构的可靠性,检测了活性位点力场的分布。     

鬼臼毒素类的化学与抗肿瘤活性研究——Ⅸ.4-(芳甲亚胺基)及4-烷胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

本文为鬼臼毒素的化学和抗肿瘤活性研究的一部分,设计合成和筛选了4-(芳甲亚胺基)(Ⅰ)及4-烷胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物(Ⅱ)22个。(Ⅰ)对KB细胞的抑制活性普遍较依托泊甙(VP-16)强。(Ⅱ)中(Ⅱ_1)及(Ⅱ_8)对L_(1210)的抑制活性与依托泊甙相当,但对KB细胞活性较依托泊甙弱。     

4-(2-氨基-2-环戊氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素及其酰化衍生物的合成与抗肿瘤活性

为了考察鬼臼毒素 C_4位侧链取代基变化对活性的影响,合成28个标题化合物。体外 L1210白血病细胞及 KB 细胞生长抑制试验结果,表明所有化合物均具不同程度的抗肿瘤活性,其中化合物(1)、(5)和(8)～(10)的活性超过临床用药依托泊甙。     

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L_(1210)和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。     

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L₁₂₁₀和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。     

4-硝基-4′-氨基二苯醚的合成

据报道,硝硫氰醚具有广谱抗蠕虫活性,对曼氏血吸虫和各种绦虫有强烈的驱杀作用,已有商品出售,国内报道该药对日本血吸虫病有较好的治疗作用。 4-硝基-4′-氨基二苯醚是硝硫氰醚的重要中间体。国内原采用对氯硝基苯和对乙酰     

4-S-(5-酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

基于在4′-去甲基表鬼臼毒素母核C_4位上联结含有杂原子的芳香环取代基,以此考察其结构与活性关系的设想,设计并合成了10个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验结果表明,这类化合物有较强的抗肿瘤活性。其中化合物SIPI-92-1772,1774,1775,1776,1777与1779的活性超过临床用药依托泊甙。其余化合物活性与依托泊甙相当或略低。     

4-(4-烷氧基苄基/苯乙基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮类化合物的合成及其抗惊厥活性

目的设计合成一系列4-(4-烷氧基苄基/苯乙基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮类化合物,并评价其抗惊厥活性和神经毒性。方法以对羟基苄胺和对羟基苯乙胺为起始原料,通过氨基保护、羟基烷基化、氨基脱保护以及氨基成三唑酮环反应合成目标化合物。采用最大电惊厥实验(MES)评价化合物的抗惊厥活性,采用旋转棒法测定其神经毒性。结果与结论合成了26个未见文献报道的新化合物,其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和EI-MS谱确证。活性实验结果表明,所有化合物在不同剂量下都显示出抗惊厥活性。其中,4-[4-(3-氟苄氧基)苯乙基]-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-酮(9f)的活性最强,其半数有效量ED50值为19.5 mg·kg-1,保护指数(PI)为5.1。该化合物的PI值高于阳性对照药丙戊酸钠,低于卡马西平。     

4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素合成及其抗肿瘤活性

目的:合成4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素(C086),并对其体内外抗肿瘤活性进行评价。方法:以芳香醛、乙酰丙酮为原料,Knovenagel缩合、氢化还原、Claisen-Schmidt缩合三步反应制备目标化合物。以姜黄素为对照,MTT法考察目标化合物对人慢性粒细胞白血病急变细胞株K562、人急性髓系白血病细胞株HL-60、人肝肿瘤细胞株HepG2、小鼠黑色素瘤细胞株B-16、人结肠癌细胞株SW480、人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y、人胰腺癌细胞株Bxpc-3、人胃癌细胞株MGC80-3的抑制活性。考察目标化合物体内抑制人结肠癌SW480裸鼠移植性肿瘤活性。结果:目标化合物结构经核磁和质谱确证,对上述细胞株的IC50值依次为2.90,4.11,4.11,3.55,4.78,7.92,18.8,17.1μmol.L-1,均明显比姜黄素强,100mg.kg-1.d-1灌胃给药对人结肠癌SW480裸鼠移植性肿瘤的抑瘤率为40.7%,小鼠的体质量无明显减轻。结论:合成了4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素,体外对多种肿瘤细胞抑制活性明显强于Cur,体内能明显抑制结肠癌移植瘤的生长。     

2,3-二氢-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-异烟腙抗骨质疏松作用的体外活性研究

目的：在已有的研究基础上,从我们合成的一系列化合物中筛选出具有抗骨质疏松活性的化合物I（2,3-二氢-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-异烟腙）,对其体外活性进行研究。方法：以雌二醇（E2）作为阳性对照,以细胞增殖作用、碱性磷酸酶（ALP）活性和骨钙素（OCN）分泌为指标考察该化合物对成骨细胞系MC3T3-E1细胞的增殖和分化的影响。结果：化合物I在10^-6mol/L浓度时对体外培养的细胞有较好的促进作用,显著增加细胞数量（125.73%,与对照组比较P〈0.05）,提高ALP活性（108.49%,与对照组比较P〈0.05）,且能够促进骨钙素分泌（109.00%,与对照组比较P〈0.05）,以上作用均可被雌激素受体（ER）阻断剂tamoxifen阻断。结论：化合物I具有促进成骨细胞增殖分化的作用,其机制可能与ER激动有关。     

4-β-取代氨基甲酰-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C4位上连接碳原子后对其生物活性的影响,本文设计并合成了C4位β构型取代氨基甲酰取代的衍生物26个。它们在体外的抑制L1210细胞和KB细胞的药理实验中,虽显示了一定的抗肿瘤细胞生长活性,但均明显弱于依托泊甙。     

4′-去甲基表鬼臼毒素-4-醚的合成和抗肿瘤活性

为寻找高效低毒、结构简单的鬼臼毒素类新药,以4-溴-4′-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素和过量醇合成了13个新的4′-去甲基表鬼臼毒素-4-醚衍生物。所有这些化合物对体外 L1210试验,均有抑制活性,其中5个化合物的抑制活性与 etoposide 相近。