β-分泌酶抑制剂的研究进展

β-分泌酶是近年来发现的治疗老年痴呆症的新靶点。抑制β-分泌酶的活性能从上游控制关键致病因素β-淀粉样多肽的生成,从而达到治疗老年痴呆症的目的。该文对β-分泌酶抑制剂的研究进展进行了综述。指出以后的工作重点是进行系统深入的生物体内评价,解决药物透过血脑屏障和生物利用度等问题。     

β-分泌酶抑制剂的研究进展

β-淀粉样多肽(Aβ)聚积被认为是导致阿尔茨海默病(AD)病理变化的重要因素,而β-分泌酶(BACE1)是产生Aβ的限速酶.因此,以BACE1为靶标,抑制BACE1减少或阻断Aβ的生成已成为防治AD药物研究的热点,该文对近几年BACE1抑制剂的设计与进展进行简要的综述.     

基于片段的药物设计研究进展

基于片段的药物设计（FBDD）方法是一种通过筛选碎片库得到苗头片段,然后采用基于结构的设计策略对苗头片段进行优化和改造获得先导化合物的研究。其研究过程分为3个部分：1）设计并构建片段库;2）片段库的筛选;3）利用基于结构的药物设计策略对苗头片段进行优化设计,最终得到类药性的先导化合物或候选化合物。通过结合已经上市的3个抗肿瘤药物（vemurafenib,venetoclax和erdafitinib）和KRAS^G12C抑制剂AMG510的研究为实例对FBDD的最新研究进展进行综述。     

基于片段的药物发现

为了增加新药发现、研究的效率,科学家们一直致力于寻找新的药物设计和药物筛选方法.基于片断的药物发现(FBDD)为药物设计提供了一种新的选择.本文综述FBDD的过程、所采用的技术方法以及目前国外研究的主要成果.     

以分泌酶为靶点的老年痴呆防治药物研究进展

以α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶为靶点是发现新型老年痴呆症防治药物的重要策略。该文对近年来α-分泌酶激动剂、β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂/调控剂的研究进展进行综述。     

基于片段的药物设计方法研究进展

基于片段的药物设计(FBDD)已经逐渐发展成为一种重要的药物设计新方法。FBDD利用表面等离子共振技术(SPR)、核磁共振技术(NMR)、质谱(MS)和X-射线单晶衍射等方法检测与靶蛋白相互作用的小分子片段,然后以片段为起点来设计先导化合物。与传统的药物设计方法相比,FBDD具有发现活性化合物效率高的特点,且发现的化合物具有活性强、类药性好等优点。该文结合实例综述了基于片段的药物设计方法的研究进展。     

以β-分泌酶为靶标的阿尔采末病防治药物研发进展

β-分泌酶作为β-淀粉样蛋白产生的限速酶,被认为是治疗阿尔采末病的靶标之一。抑制β-分泌酶的活性可以降低阿尔采末病关键致病因素β-淀粉样蛋白的生成,阻止β-淀粉样蛋白有害级联反应,从而达到治疗阿尔采末病的目的。目前以β-分泌酶为靶标防治阿尔采末病的药物研发主要有以下几类:一是包括肽类、拟肽类和化学小分子在内的化学药,二是中药和天然产物,另外还有诸如抗体和核酸的生物制剂。该文对以β-分泌酶为靶标的药物研发进展进行了综述。     

基于片段方法创制的药物

小分子药物与靶标的结合大都以非共价键结合,氢键、静电、疏水和范德华作用以维持结合力,这些因素越多结合越牢固,活性越强。但往往伴随分子尺寸变大,产生过膜吸收代谢等药代问题,最终影响成药性。基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery, FBDD)是普筛高质量片段以发现苗头分子,结合结构生物学,在片段生长、连接和融合中形成先导物,以及优化出候选物的运行中,始终兼顾化合物活性和物化性质之间的协调性。基于片段的药物发现与基于靶标结构的药物发现存在密切关系。本文以数个上市的药物简释FBDD的应用原理。     

基于羟基亚乙基的β-分泌酶抑制剂的合成

目的深入探讨基于羟基亚乙基二肽的β-分泌酶抑制剂的合成方法。方法综合使用多种有机合成反应来合成拟肽类β-分泌酶抑制剂,包括亲核性加成反应、有机金属试剂协助的取代反应、催化氢化反应、传统多肽偶联反应等。结果以目标化合物之一化合物13作为模型物,通过成功合成化合物13建立了反应条件优化的合成方法。结论本文建立的合成方法可用于构建β-分泌酶抑制剂化学库,发现新的有效化合物。     

治疗阿尔采末病的药物靶点:β-分泌酶

近年来的研究表明,β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分,有明显的神经细胞毒性作用,在阿尔采末病(AD)的发病过程中发挥了重要作用,因此降低脑中Aβ的生成量是治疗AD的策略。Aβ是由β-和γ-分泌酶裂解其前体蛋白(APP)而生成,其中β-分泌酶(BACE)是启动Aβ形成的关键限速酶,因此BACE是开发治疗AD药物的一个具有吸引力的作用靶点。该文就近来对β-分泌酶的研究作一综述。     

AD治疗新药物——γ-分泌酶抑制剂

家族性阿尔采末病属常染色体显性遗传 ,其中大部分与编码早老素的基因发生突变所导致的γ 分泌酶功能异常有关 ,γ 分泌酶是一包括PS二聚体、Nicastrin、PEN 2等组分的多酶复合体。γ 分泌酶剪切APP、Notch、E cadherin、ErbB 4受体酪氨酸激酶等膜蛋白。目前已发现了许多类型的γ 分泌酶抑制剂 :基于二氟酮、二氟乙醇基团的γ 分泌酶抑制剂 ;脲多肽模拟化合物 ;基于羟乙基二肽电子等配体的化合物 ;具有α 螺旋结构的小肽 ;具有 4 氯 异香豆素基本母核的非肽抑制剂 ;含有丙氨酰基团的化合物。但这些抑制剂目前大多还只是作为一种工具药来研究γ 分泌酶的结构、功能以及作用机制。其中选择性抑制Aβ生成的γ 分泌酶抑制剂很有希望成为一种高效的阿尔采末病治疗药物     

β-内酰胺酶抑制剂研究进展

报道了4种β-内酰胺酶抑制剂(包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦以及BRL-42715)的特性、各抑制剂的复方制剂、作用 机制,以及这些酶抑制剂与不耐酶的β-内酰胺类抗生素联合应用后的协同作用,并对酶抑制剂抑酶作用进行了比较。     

β-内酰胺酶抑制剂

新的β 内酰胺类抗生素的广谱性和安全性 ,已被广泛地应用于临床各科感染的治疗。然而 ,自上世纪 40年代使用第一个 β 内酰胺类抗生素———青霉素以来 ,众多抗生素的广泛应用 ,细菌对其耐药性已成为临床治疗的一大威胁。目前公认的细菌耐药机制主要有 4种 :①产生β 内酰胺酶 ,灭活 β 内酰胺类抗生素 ;②改变细菌外膜通透性 ,使抗生素无法进入菌体而发挥抗菌作用 ;③改变靶位蛋白 ,使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力 ,从而降低抗菌作用 ;④外排泵机制 (effluxpumpmechanism) ,由于细菌内膜降低对抗生素的通透性或将其…     

β－内酰胺酶抑制剂的研究进展

β－内酰胺酶抑制剂的研究进展胡宗礼，朱铨英（上海第二军医大学基础部药理教研室２００４３３）当今，在国内外临床细菌的耐药性普遍困扰着医生与患者，对感染性疾病，特别是危重感染构成威肋。β－内酰胺类（β－ＬＡ）抗生素是临床上应用最广泛的一类抗生素，因细菌产...     

β-内酰胺酶抑制剂研究进展

自上世纪40年代使用第一个β-内酰胺类抗生索青霉素以来，由于众多该类抗生素的滥用，细菌对其耐药性已成为临床治疗的一大威胁。β-内酰胺酶的产生是细菌对该类抗生素产生耐药的主要机制。为了战胜疾病，人类使川近似剂来克服β-内酰胺酶的破坏作用，使β-内酰胺酶失去活力，这就是近10年来发现的β-内酰胺酶抑制剂。按照作用机理分类．这些抑制剂可分为竞争性和非竞争性两类，其中竞争性抑制剂按其作用性质分为可逆性和不可逆性两类。     

潜在的金属β-内酰胺酶抑制剂的研究进展

经过80余年的发展,β-内酰胺类药物已成为目前临床上应用最为广泛的高效、低毒广谱抗菌药,然而随着此类药物的广泛使用,甚至滥用,主要致病菌对这类药物的耐药性逐年增加,业已成为临床医师必需经常面临的棘手问题。金属β-内酰胺酶可水解大部分β-内酰胺类药物,故研发金属β-内酰胺酶抑制剂刻不容缓。近年来,经过药物化学家的孜孜努力已得到若干有苗头的先导物,本文将着重探讨目前已发展的潜在的金属β-内酰胺酶抑制剂,以期进一步筛选出能够用于临床的金属β-内酰胺酶抑制剂。     

tetramic和tetronic酸作为β-分泌酶抑制剂

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，在工业化城市人群中患病率约2％，65岁以上和85岁以上人群患病率大约分别为10％和50％，且目前并无有效治疗手段。     

N-甲基异噻唑酮取代的间苯二甲酸衍生物的设计、合成及其抑制β-分泌酶活性

目的：发现新结构的β-分泌酶抑制剂。方法：基于β-分泌酶抑制剂的构效关系,设计合成了含羟乙胺结构片段的间位1,1-二氧代-N-甲基-2,3-（2H）-异噻唑酮取代的间苯二甲酸衍生物;采用时间分辨荧光法检测化合物对β-分泌酶的抑制活性。结果：合成了8个目标化合物,利用MS和1H-NMR对化合物的结构进行了确证,利用HPLC对化合物的纯度进行了测定,利用旋光仪测定了化合物的比旋光度;活性数据显示有2个化合物对β-分泌酶有较强的抑制作用,其中化合物2c的IC50值为3.7nmolL-1。结论：发现了新的β-分泌酶抑制剂,分析了其初步的构效关系,为进一步进行结构优化进而发现活性更好的化合物奠定了基础。     

γ-分泌酶抑制剂的研发现状

β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的主要病理特征之一，β淀粉样蛋白是经β和卜分泌酶水解口淀粉样蛋白前体蛋白而产生，故β和γ-分泌酶是β淀粉样蛋白前体蛋白代谢的关键性酶，因而成为治疗阿尔茨海默病的很有潜力的靶点。根据β淀粉样蛋白前体蛋白的代谢、β淀粉样蛋白的形成过程及γ-分泌酶的结构、特性和作用机制，分类综述γ-分泌酶抑制剂抑制β淀粉样蛋白前体蛋白的活性及构效关系。     

β分泌酶抑制剂体外筛选模型的构建与验证

目的构建β分泌酶抑制剂筛选模型用于治疗阿尔采末病药物筛选。方法克隆人β分泌酶基因,并在大肠杆菌中表达,经纯化、复性后获得重组蛋白。以重组β淀粉样肽融合蛋白为底物,体外建立酶学反应。酶切反应液用聚丙烯酰胺凝胶电泳检测,或将其包被金属螯和酶标板,用抗β淀粉样肽抗体行ELISA检测。结果用RT-PCR法克隆了人β分泌酶基因,构建入表达载体,诱导表达后获得高效表达。建立体外酶学反应,用ELISA和SDS-PAGE检测,二者检测结果一致,且用所构建方法测得阳性抑制剂的IC50值与文献报道吻合。对77种用于老年痴呆治疗的中草药提取物进行筛选,仅发现有17种显示微弱的β分泌酶抑制活性。结论成功构建了β分泌酶抑制剂筛选模型并用于中草药提取物活性筛选。