药物耳毒性与内耳细胞凋亡

药物耳毒性是造成内耳前庭、耳蜗上皮细胞损伤的重要因素，表现为多种损伤方式。本就药物耳毒性的机制和损伤方式作一综述，着重就药物耳毒性与细胞凋亡的关系进行探讨。     

水杨酸钠的耳毒性机理研究进展

水杨酸钠是临床常用的解热、镇痛、抗风湿药物,其耳毒性具有浓度（剂量）依赖性,在健康志愿者中的研究表明,血浆中非结合状态的水杨酸钠浓度与听力损失程度间呈线性关系,在治疗风湿热和其它结缔组织疾病时所使用的剂量常足以导致耳鸣和听力下降,耳鸣一般为高调的鸣叫或嘶嘶声,通常为双侧,水杨酸钠用量较大时易于出现。历史上曾有将耳鸣出现与否作为抗风湿治疗时水杨酸钠用量是否足够的观察指标;听力下降可以是患者的主观感觉,或表现为各频率的纯音听阈提高,并且双侧对称,听力下降和耳鸣多数为暂时性的,也可以为永久的。 已经证…     

钴的神经毒性及耳毒性

钴是参与维生素B12合成和许多生命活动中必不可少的微量元素,然而一旦机体细胞内的钴离子含量因职业暴露或因饮食摄取钴过量或因钴合金人工假体内源性释放超过安全标准,则可导致严重的金属沉着疾病,这种金属沉着病的症状主要包括感音神经性耳聋、神经性耳鸣、视觉缺陷、认知缺陷、心肌病、心衰、甲状腺疾病、皮肤感觉异常等,在上述病症中,感音神经性耳聋和视神经萎缩是最明显的钴中毒症状。钴中毒引起的细胞损害机制主要涉及细胞的氧化应激和缺氧性损害以及线粒体损害引起的细胞凋亡。因此,钴中毒引起的细胞损害模型尤其适用于听觉系统和视觉系统以及神经系统中因细胞内氧化/抗氧化失衡和细胞缺氧以及线粒体凋亡通路等方面的医学实验研究。     

百草枯的全身毒性及特异性耳毒性作用

百草枯是目前全球使用最广泛的除草剂之一,其对哺乳类生物体的毒性机制主要是在细胞内通过反复氧化还原反应而产生大量的过氧化物阴离子并引发脂质过氧化、线粒体损伤、DNA损害、蛋白质破坏,最终导致细胞凋亡等级联反应造成全身多器官的不可逆性损害。百草枯在急性中毒过程往往在肺泡细胞首先表现出特殊的高浓度聚集,这可能是因为百草枯与多胺的化学结构相似,而肺的Clara细胞和肺泡I型及II型上皮细胞具备较强的多胺转运系统,因此百草枯首先积聚在肺的Clara细胞和肺泡I型及II型细胞。百草枯还可穿越血脑屏障并通过多巴胺转运系统在多巴胺神经元中积累并首先造成多巴胺神经元的破坏,因此,百草枯慢性中毒可能与帕金森病的发病机制也具有一定的关系。各种耳毒性药物和强噪声以及重金属和老年性耳聋引起的内耳损伤都与氧自由基的损害作用密切相关,百草枯对细胞的氧化损伤作用使之成为研究内耳自由基损害和抗氧化剂保护效应的理想研究模型之一。百草枯引起的实验动物听觉障碍表现出高频听力首先受损的特点,百草枯引起的耳蜗毛细胞损害则首先发生在耳蜗底回对应高频听觉反应的区域。在百草枯引起的受损耳蜗细胞内,过氧化物阴离子首先在细胞质中的表达增强,随后凝聚到细胞核内,说明耳蜗细胞的损害确实是因为细胞内首先发生的氧化应激所引起,而这种自由基损害最终启动了细胞的自毁装置而导致了细胞的凋亡。我们在最近的实验研究中发现,百草枯对耳蜗细胞的损害首先是发生在耳蜗毛细胞底部和周围的支持细胞,由于这些支持细胞的破坏造成耳蜗Corti器的支持结构塌陷,从而使耳蜗毛细胞因失去周围细胞的连接和支持而发生排列散乱和位置漂移,这种因失去细胞之间的联系而发生的毛细胞"失巢凋亡"可能也是造成毛细胞破坏的重要机制之一。因此,百草枯引发的毛细胞凋亡不仅与细胞内发生的各种自由基损害有关,而且因丧失与周围支持细胞相联系的外基质而引发"失巢凋亡",显然这是一个值得思考的更重要的可能性损害机制。     

耳毒性药物破坏前庭功能后产庭功能恢复的观察

随访应用庆大霉素及硫酸链霉素治疗严重梅尼埃病４７例的前庭功能状态。其中以庆在霉素鼓室２５例，２例分别于治疗后，５、７个月眩晕复发，以硫酸链霉素外半规管灌注１９例，２例分别于治疗５、６个月眩晕复发，以硫酸链霉素肌注３例，１例于治疗后１０个复查，发现前庭功能恢复。     

多粘菌素B鼓室内注射的耳蜗和前庭毒性研究

本文采用电生理方法及电镜观察,研究多粘菌素B鼓室内注射对耳蜗和前庭的毒性,结果表明鼓室内注射多粘菌素B可经圆窗进入内耳,引起耳蜗和前庭的器质性损害,导致耳聋和前庭功能减退。其病变程度与鼓室注射多粘菌素B的浓度及时间成正比。为此,建议临床避免用多粘菌素B滴耳,以免引起不可逆的感音神经性聋。     

顺铂耳毒性的研究

顺铂是临床上常用的抗癌药物之一，但有较强的肾毒性和耳毒性，其肾毒性可以通过水化疗法、利尿剂和肾保护剂的使用等方法得到明显缓解，其耳毒性除中断治疗外，尚无明确的防护措施，顺铂耳毒性的产生机制及防护方法就成为当前人们关注的热点。本文就顺铂对耳蜗形态学和功能的影响及其发生的可能机制和防治方法进行综述。     

卡那霉素耳毒性和肾毒性关系的研究

目的探讨氨基甙类抗生素（ＡｍＡｎ）耳每性和肾毒性之间的关系。方法以豚鼠为实验动物,按４００ｍｇ．ｋｇ＾－１．日＾－１肌注卡那霉素１０天后,通过听性脑干反应（ＡＢＲ）测定,耳蜗铺片和透射电镜观察及肾脏功能和形态学改变,观察了豚鼠肌注卡那霉素（ＫＭ）后耳毒性和肾毒性的变化,并进行统计学分析。结果及结论ＫＭ中毒后豚鼠听力下降和肾脏功能的改变二者之间无线性关系,即ＫＭ所产生的耳毒性和肾毒性无相关性。进一步     

卡铂及其耳毒性

卡铂作为一种铂制剂广泛应用于临床抗肿瘤的化学治疗，其毒副作用主要包括耳毒性，肾毒性，神经毒性．和抑制骨髓造血系统等等。卡铂可以选择性破坏灰鼠的耳蜗内毛细胞和前庭I型毛细胞以及与之相联系的传入神经元。在卡铂引起的灰鼠单纯内毛细胞部分损害动物模型，动物具有正常的耳声发射和微音器电位以及听神经动作电位阈值．但总和电位和听神经动作电位的振幅却明显减小。在卡铂造成60％-90％的内毛细胞缺损的动物模型中，灰鼠在安静条件下对纯音的听觉条件反射阈可以保持正常，但在宽带或窄带噪声的掩蔽作用下，其纯音听觉反射阈值却明显提高，同时对听觉瞬时清晰度的辨别能力也明显降低。卡铂引起的内毛细胞和前庭I型毛细胞及其传入数据元的破坏过程往往伴随着钙激活蛋白酶的活动和Caspase-8的启动以及p53的过度调控从而引起细胞凋亡，同时可见琥珀酸脱氢酶，钠钾ATP酶，碱性磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶活性的减弱以及钙激活ATP酶活性的增强。无论在灰鼠的活体动物实验还是离体培养条件下．卡铂都对灰鼠耳蜗内毛细胞和前庭I型毛细胞具有特殊的选择性破坏作用。卡铂对灰鼠听觉系统的损害除了导致内毛细胞和I型螺旋神经节凋亡之外。还会破坏耳蜗核神经元。但对下丘和听皮层的神经元却不造成致命性损坏。在耳蜗内毛细胞和I型螺旋神经节以及耳蜗核神经元被卡铂破坏之后．下丘和听皮层神经元对微弱的输入声刺激信号却表现出超乎寻常的敏感性提高。提示中枢神经元可能通过降低其某些抑制性神经递质的释放使神经元的活动代偿性增强．亦可能通过加强兴奋性神经递质的释放．或者通过神经元新长出的轴突和末梢而接受到更多的刺激信号，从而弥补了因周边听觉输入信号减弱而引起的听功能障碍，因此，卡铂耳中毒灰鼠模型还可成为一个研究听觉中枢重组现象或听神经病的理想实验动物模型。     

庆大霉素耳毒性的临床调查

目的：调查临床使用庆大霉素所致听力损伤患者的发生率及特点。方法：平均使用庆大霉素1120mg，最长随访76天，采用纯音测听和听性脑干反应检查患者使用庆大霉素前后听力变化。结果：发生吸力损伤18例（26．5％），多数表现在高频区，且有4例为单耳损伤。一例有主观症状者治疗后耳聋减轻。结论：临床使用庆大霉素治疗期间及用药前后应了解听力情况和变化，并及时发现和处理听力损伤。     

顺铂耳毒性机制及耳保护策略研究进展

顺铂作为抗癌一线用药,多用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、甲状腺癌等癌症的治疗,具有较强的广谱抗癌作用,也常伴有一些副作用,如肾毒性、耳毒性、骨髓抑制等.顺铂的耳毒性可导致双侧永久性听力损失,这会使患者的生活质量受到极大影响,特别是在言语交流和社会发展方面.因此,在应用顺铂治疗癌症的同时,也应注意加强对其耳毒性的防护...     

水杨酸类药物耳毒性机理的研究进展

几十年来众多学者对水杨酸类药物引起听觉系统的生理学、组织学、形态学等改变进行了大量的研究 ,水杨酸类药物耳毒性的发生可能与耳蜗可逆性生化或代谢改变有关。但其对内耳影响的确切机理仍不清楚。1　形态学研究包括人和动物颞骨组织病理研究以及柯替器、特别是耳蜗毛细胞的超微结构研究。形态学研究的结果不一致 ,但普遍认为水杨酸盐可使外毛细胞超微结构改变。六十年代有学者报道接受过大剂量阿司匹林治疗者尸检颞骨组织末见明显的病理改变。动物组织病理学研究显示少数、并且通常是可逆性的耳蜗结构的镜下改变。Ｓｐｏｎｇｒ等[1] 报…     

α—硫辛酸对庆大霉素所致大鼠耳毒性损害的保护作用

目的 探讨高效抗氧剂α-硫辛酸是否对庆大霉素所致的大鼠耳蜗毒性有防护作用.方法 将30只Wistar大鼠随机分成庆大霉素(GM)组、α-硫辛酸(α-LA)+庆大霉素(GM)组及正常对照组,GM组每日腹腔注射GM100mg/kg;GM+α-LA组每日同时腹腔注射GM100mg/kg和α-LA注射液10mg/kg;正常对照组每日腹腔注射生理盐水100mg/kg.3组皆连续用药10d,用药前后测试DPOAE.最后将动物处死,取听泡,观察毛细胞形态.实验数据进行统计学分析.结果 DPOAE停药后,GM+α-LA组DPOAE幅值有轻度降低;GM组DPOAE幅值明显降低; 2组用药前后比较有显著性差异(P<0.01).GM+α-LA组大鼠听功能受损程度明显轻于GM组.正常对照组大鼠用药前后DPOAE幅值及形态学无明显变化.形态学观察:给药后GM组耳蜗底回外毛细胞均有较重损伤,前庭毛细胞空泡样改变,纤毛倒伏缺失明显.GM+α-LA组耳蜗底回外毛细胞损伤明显减轻,前庭毛细胞散在缺失.正常对照组耳蜗底回外毛细胞和前庭毛细胞基本正常.结论 在使用GM的同时联合应用α-LA可有效减少GM对大鼠的内耳毒性.     

氨基糖苷类抗生素耳毒性研究

由于抗菌谱广和价格便宜等原因，氨基糖苷类抗生素被广泛应用于临床。然而氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性却使其在临床应用中受到一定限制。氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体。氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一，因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害。钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色，因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞。急性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏大都死于细胞凋亡．其凋亡原因主要是因为线粒体被药物特异性结合并破坏后．其内部的细胞色素C被释放到细胞质中，因而刺激了Caspase-9并激发其下游的Caspase-3，从而导致毛细胞的程序化死亡。与此不同的是，慢性氨基糖苷类抗生素耳中毒引起的毛细胞破坏不仅包括细胞凋亡而且涉及细胞坏死。在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞坏死过程中．溶酶体的超载破裂最终造成毛细胞自溶性坏死是其典型特征。氨基糖苷类抗生素对螺旋神经节没有直接的毒性作用，但是在耳蜗毛细胞被破坏之后，螺旋神经节往往由于缺乏神经营养因子而发生延迟性神经元死亡，应用转基因技术将神经营养因子基因片段转染到耳蜗支持细胞使之产生分泌神经营养因子的功能，可以有效减轻延迟性神经元死亡的发生率。     

庆大霉素肾毒性和耳毒性的关系实验研究及其与中…

我们应用血浆尿素氮，血浆肌酐，脑干电位，肾脏组织病理和耳蜗铺片观察庆大霉素引起的豚鼠肾功能和听功能改变，以及肾小管和耳蜗毛细胞的病理改变，发现用药期间，在出现耳毒作用之前先出现了肾毒作用，在出现耳毒作用时豚鼠表现为中医肾虚证候。实验证实肾功能的变化的是耳中毒的先兆，提示临床上应用庆大霉素过程中，可以通过监测肾功能指标，若发现肾功能损害可以及早停药，可防止中毒性聋的发生；且发现实验结果与中医肾主耳理