原发性高尿酸血症和痛风致病易感基因研究进展

随着经济发展和生活水平提高，原发性高尿酸血症和痛风的患病率逐年升高，已逐渐成为常见多发病。高尿酸血症和痛风常同时合并高血压、冠心病、肥胖及糖脂代谢紊乱等疾病，严重危害人们的健康。在排除其他疾病的基础上，由先天性嘌呤代谢障碍和（或）尿酸排泄减少所致的痛风，称为原发性痛风，约10％由于尿酸生成增加引起。现已证实，嘌呤代谢过程中关键酶缺陷是引起尿酸生成增多的主要原因。     

原发性高尿酸血症及痛风易感基因研究进展

原发性高尿酸血症及痛风为多基因遗传性疾病.近期对该病进行的全基因组关联分析(GWAS)发现了多个与尿酸排泄及痛风发病相关的基因,为该病的病因学研究、疾病风险预测及防治提供了新思路.本文就此作一综述.

Abstract：

Primary hyperuricemia and gout are multifactorial conditions with strong genetic components. recently genome-wide association studies (GWAS) have revealed that several genes are related to primary hyperuricemia and gout which offers a thought for the research into the etiology, disease risk prediction, and prevention and treatment of this disease.     

新西兰白鼠狼疮性肾炎易感基因的染色体定位

目的 :探讨新西兰白鼠 (NZW)狼疮性肾炎 (LN)的遗传易感基因。　 方法 :建立 (NZBxNZW )F1xNZB回交小鼠模型 ,采用覆盖小鼠除性染色体以外全部 19条染色体的多态性微卫星遗传标记及数量性状位点 (QTL)分析进行基因定位 ,并应用限制性长度多态方法比较LN易感基因的多态性 ,将小鼠的累积蛋白尿定性作为LN的表现型。　结果 :QTL分析结果显示 ,(NZBxNZW)F1xNZB回交小鼠LN易感基因位点分别与NZW小鼠第 11染色体微卫星遗传标记D11Mit2 6 3及 17染色体微卫星遗传标记D17Mit6 1肯定连锁 (Lod值 >3)。D11Mit2 6 3位点附近存在粒细胞集落刺激因子 3基因 ,D17Mit6 1位点附近存在 (TNF)α和H 2基因。同时携有D17Mit6 1基因B/W型和D11Mit2 6 3基因B/W型两个易感基因位点组的蛋白尿的阳性率比单基因组增高。　 结论 :NZW来源的Csf3基因及TNFα(或H 2 )基因是新西兰小鼠LN重要的易感基因。易感基因之间有相互促进作用     

B1细胞异常增殖易感基因染色体定位的研究

目的　定位新西兰小鼠的B1细胞异常增殖的遗传易感基因。方法　建立新西兰黑色品系 (NZB)与新西兰白色品系 (NZW)F1×NZW回交小鼠模型 ,用覆盖小鼠 19条染色体的多态性微卫星遗传标记的数量性状位点分析进行基因定位。结果　B1细胞异常增殖的易感基因与NZB小鼠的第 1、4、19条染色体和NZW小鼠的第 17条染色体的微卫星遗传标记D1Mit115、D4Mit5 8、D19Mit73和D17Mit6 1肯定连锁 (Lods值 >3)。D1Mit115位点附近存在Fcgr2b基因 ,D4Mit5 8位点附近存在c jun基因 ,D19Mit73位点附近存在Fas基因 ,D17Mit6 1位点附近存在H 2和肿瘤坏死因子 (TNF)α基因。结论　新西兰小鼠外周血B1细胞增殖受多基因调控 ,候选易感基因为NZB来源的Fcgr2b基因、c jun基因、Fas基因和NZW来源的H 2及TNFα基因     

常染色体隐性骨质硬化症易感基因定位

目的本研究对一个常染色体隐性遗传的骨质硬化症家系进行了研究,以确定本家系骨质硬化症的致病基因。方法采用双能X线吸收法(DXA)测定骨密度(BMD)。提取11个家系成员及180名正常对照者外周血DNA,用基因测序排除已知与骨质硬化症相关的11个基因的突变后,做全基因组扫描、精细基因定位及单倍型分析确定致病基因候选区。采用TRAP染色试剂盒行骨活检标本破骨细胞染色。结果该常染色体隐性骨质硬化症家系无已知与骨质硬化症相关的基因突变。全基因组扫描、精细基因定位及单倍型分析结果显示,染色体19q13.2～q13.3的D19S197～D19S545之间的8.36cm范围为致病基因候选区,连锁分析最大LOD值Zmax=2.907(θ=0时)。骨活检标本的TRAP染色结果显示,与性别和年龄匹配的正常人相比,骨质硬化患者髂嵴破骨细胞数量减少。结论该常染色体隐性骨质硬化症家系患者破骨细胞减少,19号染色体q13.2～q13.3有骨质硬化症易感基因存在,为尚未报道的常染色体隐性骨质硬化症特色类型。     

2型糖尿病易感基因定位研究

2型糖尿病是多基因复杂遗传疾病,使用关联分析、定位克隆、定位候选克隆和全基因组关联分析的方法可定位其易感基因.本文主要介绍近年2型糖尿病易感基因定位的研究进展.     

动脉粥样硬化易感基因挖掘与生物信息学分析

目的挖掘动脉粥样硬化(AS)易感基因,为寻找AS正确的诊断和治疗方法提供线索和数据支撑。方法从Pub Med、OMIM和GEO数据库检索AS相关数据,利用SMD在线工具对AS易感基因进行染色体定位,并通过DAVID和STRING10.0软件进行基因功能注释和蛋白互作分析。结果共获得AS易感基因454个,其染色体定位分布不均匀,以1、11、2和4号分布较多,Y染色体多于X染色体上的分布;AS易感基因富集在24个生物学功能注释单元中,其中44个编码蛋白存在互作关系,涉及多种生物学过程和分子功能。结论 AS易感基因的控掘与生物信息分析为AS的分子水平机制研究提供了数据平台,为多基因复杂疾病的基因挖掘提供了有效方法。     

原发性旁路高胆红素血症遗传家系的分析

目的 确定原发性旁路高胆红素血症为遗传病并确定其遗传方式。方法 临床病例结合家系谱分析。结果 原发性旁路高胆红系血症患者除表现为黄疸、贫血和脾大外,尚有外周血白细胞数减少,网织红细胞数不升高,外周血和骨髓成熟红细胞形态异常和大小不一,可见靶形,杆状,口形和球形等异常红细胞。家系谱分析发现,4代人每代都有患者,垂直传播,男女均患病,成人显性充分,病情严重程度不一。结论 原发性旁路高胆红素血症是一种遗传性疾病,遗传方式为常染色体显性遗传。建议将原发性旁路高胆红素血症更名为遗传性旁路高胆红素血症。     

一个原发性痛风大家系全基因组测序结果及初步分析

目的 通过对一原发性痛风大家系进行全基因组测序,筛选与疾病有关的新的基因突变并进行初步分析。方法 收集一典型痛风家系(4代35人,9例患者)的临床资料,绘制家系图谱。收集血液标本抽提外周血基因组DNA,进行全基因组测序分析。通过软件分析比对,筛选出变异序列及相关突变位点。同时在家系及正常对照中进行检测验证。应用生物信息学软件预测突变对基因表达的影响。结果 基于测序结果,进行高级信息学分析,在PLAA基因第8外显子附近靠近5′端筛选出致病杂合突变1040-8 A>G;验证结果显示,该家系中所有痛风患者均有1040-8 A>G位点的杂合突变,而该家系的非痛风者和200名正常对照者中均未发现该突变;生物信息学分析提示该突变可能影响PLAA的基因表达,但不影响PLAA mRNA的结构。结论 PLAA基因1040-8 A>G突变在家系中存在与患者共分离,新发现的PLAA基因可能为痛风的一个致病基因。     

中国人A型胰岛素抵抗家系与胰岛素受体基因突变研究

目的探讨胰岛素受体基因突变在严重胰岛素抵抗综合征中的发病机制。方法采用PCR对一临床拟诊A型胰岛素抵抗综合征患者胰岛素受体的22个外显子进行扩增并直接测序,测得突变所在外显子后,将其一级亲属的相应外显子进行扩增并直接测序。结果先证者及其父亲均为胰岛素受体第20号外显子R1174W杂合错义突变,另发现先证者胰岛素受体3处外显子纯合同义突变及6处内含子变异。胰岛素受体第20号外显子R1174W杂合子突变引起胰岛素受体β亚基酪氨酸激酶活性下降和自身磷酸化缺陷。结论胰岛素受体第20号外显子R1174W杂合子突变是导致该家系先证者及其父亲严重胰岛素抵抗的主要原因,不排除环境因素及其它基因突变的合并存在造成临床表型差异的可能。     

原发性痛风的临床和流行病学研究

目的：了解原发性痛风在本地区和北京的流行情况以及其临床特点,方法：流行病学调查按国际抗风湿病联盟中国风湿病流行病学调查方法或社区控制风湿病规划规定的程度进行,临床病例记录病人的一般资料,病史、症状、体征、实验室和放射学检查结果,并对所得结果进行统计分析。结果：澄海市3次流行病学调查结果显示,原发性痛风患病率分别为0．17％、0．15％和0．26％,北京调查未发现痛风患者。总结临床病例10年共419例中,男女比例21：1,女性平均发病所龄显著高于男性;10年间病例数分布呈上升的趋势,79．7％的病例以第一跖趾关节为首发部位,而第四跖趾关节未见累及;生化检查以高脂血症,尤其是甘油三酯升高最为多见（57．1％）,X线检查典型的穿凿样改变只占49．4％,（207例）,且多数见于发病5年以后。结论：汕头地区痛风患病率明显高于北京,且有增长趋势,种族和遗传不一定是痛风患病率差异的主要原因,而地理、气候、饮食和生活习惯的影响不能低估。     

葡萄糖转运体9基因 rs3733591（C>T）的单核苷酸多态性与我国汉族人群原发性痛风发病的相关性研究

目的探讨葡萄糖转运体9（SLC2A9）基因 rs3733591（C>T）的单核苷酸多态性（SNPs）与我国汉族人群痛风发病及血尿酸水平的相关性,并分析其多态性与痛风患者、健康体检者 PBMCs SLC2A9 mRNA 表达的相关性。方法①采用 TaqMan?探针法检测痛风组（297例原发性痛风性关节炎患者）和健康对照组（211名健康体检者） rs3733591（C>T）位点的基因型,χ2检验比较2组基因型及等位基因分布频率,计算比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）。②采用实时荧光定量-PCR（RT-qPCR）法检测46例间歇期痛风患者及40名健康对照组 PBMCs SLC2A9 mRNA 的表达水平,非参数检验比较各组变量间的差异,并分析与 rs3733591（C>T）多态性的相关性。结果 rs3733591（C>T）位点的 TT 基因型在痛风组的分布频率显著低于健康对照组（37.7%与48.3%,P=0.017）,携带 TT 基因型的个体罹患痛风的相对风险OR 为0.647（95%CI：0.452~0.925）。而等位基因 T 在痛风组中的分布频率为60.9%,显著低于健康对照组的69.2%（χ2=7.324,P=0.007）,携带等位基因 T 的个体罹患痛风的相对风险 OR 为0.695（95%CI：0.533~0.905）;等位基因 C 在痛风组中的分布频率为39.1%,显著高于健康对照组的30.8%（χ2=1.440,P<0.05）。痛风组中携带 TC 基因型个体的外周血单个核细胞 SLC2A9 mRNA 的表达水平显著高于携带 TT 基因型者,而痛风组及健康对照组携带其他基因型的个体 SLC2A9 mRNA 的表达差异无统计学意义（P>0.05）。有痛风石（30例）痛风患者与无痛风石（190例）痛风患者的基因型及等位基因分布频率差异无统计学意义（P>0.05）。结论本研究提示 SLC2A9基因 rs3733591（C>T）位点的多态性可能与我国汉族人群原发性痛风的易感性相关,而与痛风患者痛风石形成无关;等位基因 C 可能为痛风发病的风险因子,而 TT 基因型及 T 等位基因可能对痛风发病具有保护作用;其多态性可能通过影响 SLC2A9基因的转录表达水平来参与痛风的发病。     

可溶性载体2家族成员9基因的单核苷酸多态性与我国川东北地区汉族人群原发性痛风发病的相关性研究

目的 探讨SLC2A9(rs10489070)的单核苷酸多态性与我国川东北地区汉族人群痛风发病及血尿酸水平的相关性.方法 采用Taqman(R)探针法检测痛风组(151例原发性痛风患者)和对照组(176名健康体检者)rs10489070(C＞G)位点基因型,分析基因型及等位基因在2组的分布频率,并比较不同基因型实验室指标及临床资料的差异.统计学处理采用t检验x2检验和(或)Fisher精确概率法.结果 rs10489070( C＞G)位点在所有研究对象的基因型分布均处于Hardy-Weinberg平衡.CC型在痛风组的分布频率显著高于对照组(78.8％和68.8％,P＜0.05),而CG型则低于对照组(19.9％和30.1％,P＜0.05);等位基因C和G在2组的分布差异无统计学意义(P＞0.05).有痛风石(14例)与无痛风石(97例)痛风患者基因型分布频率差异有统计学意义(P＜0 05),CG基因型在有痛风石者的分布频率显著低于无痛风石患者(0和22.7％,P＜0.05).携带CC基因型患者血尿酸及血糖水平均高于未携带CC基因型患者,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 SLC2A9 rs 10489070(C ＞G)的多态性可能与我国川东北地区汉族人群原发性痛风的易感性相关,携带CC基因型个体更易患痛风,CG基因型则可能对痛风的发病及痛风患者痛风石的形成具有保护作用.     

Serum lipids and lipoproteins in patients with primary gout

Summary Serum lipid and lipoprotein values of 32 male patients suffering from gout were quantitated and compared with corresponding values of a random control group which did not differ significantly with regard to age, body weight index and socio-economic status. All patients were on therapy with allopurinol which lasted on average for 6 years. The most striking differences between patients and controls were the increased triglyceride and apo B values and the decreased HDL-cholesterol (HDL-C) and HDL-phospholipid (HDL-PL) values in the patient group. The values of total cholesterol, LDL-cholesterol, apo A-I and Lp (a) were not significantly different between patients and controls. The great differences in the ratios of apo B/LDL-C, apo A-I/HDL-C and apo A-I/HDL-PL values suggest that gout is connected with changes in the chemical composition of the major lipoprotein classes. In three normolipemic individuals who were treated for 3 weeks with allopurinol no changes in lipoproteins and apolipoproteins were apparent. The results are discussed in view of the atherosclerosis risk of patients suffering from gout.     

胆道闭锁的家系报道

一、患者资料 先征者女,2月龄,因“皮肤黄染2月”于2010年12月20日收住江苏省淮安市妇女儿童医院小儿外科.患儿出生后解正常胎便,短期解黄色大便后一直解白陶土样便.入院后查体:全身皮肤、巩膜中度黄染,心前区闻及Ⅲ级收缩期杂音,肝肋下2 cm,质地Ⅰ °.实验室检查:甲型肝炎、丙型肝炎、乙型肝炎均为阴性.肝功能检查结果显示:总胆红素(TBil)136.2 μ mol/L,直接胆红素(DBil) 88.8μmol/L,γ-谷氨酰基转移酶(GGT) 147U/L.彩色多普勒超声显示:房间隔缺损0.24 cm,动脉导管未闭,胆囊约1.2cm×0.2cm,胆总管未显示.腹部CT:胆囊显示欠佳.入院诊断:(1)黄疸原因待查,胆道闭锁?(2)先天性心脏病.     

The rs7517847 polymorphism in the IL-23R gene is associated with gout in a Chinese Han male population

Abstract

Objectives. Gout is a polygenic auto-inflammatory disease, in which inflammation plays an important role in disease pathogenesis. The cytokine interleukin (IL)-23 promotes inflammation and helps to guide inflammatory cells, while studies have shown that the IL-23R gene is associated with susceptibility to several immune-related diseases. This study aimed to determine whether the IL-23R rs7517847 (G/T) polymorphism is associated with gout in a Chinese Han male population.

Methods. We recruited 400 patients with gout and 582 gout-free controls. After obtaining blood samples for DNA extraction, genotyping of the rs7517847 polymorphism was performed by fluorescence-based quantitative PCR using TaqMan probes. An association analysis was carried out using the χ² test. A genotype–phenotype analysis was also conducted.

Results. Both genotypic and allelic frequencies of rs7517847 differed significantly between gout patients and controls (χ² = 6.792, df = 2, P = 0.034 by genotype; χ² = 4.202, df = 1, P = 0.04 by allele).

Conclusions. IL-23R may be associated with gout in a Chinese Han male population, although our findings should be confirmed using larger sample sizes and other independent populations.     

上海市杨浦区痛风的流行病学调查

目的　调查上海市杨浦区原发性痛风的流行情况。方法　按照统一制定的表格 ,对上海市杨浦区 65 84名自然人群 (≥ 16岁 )进行问卷调查 ,对回答阳性者进行体检、X线检查和血尿酸检验。结果　共发现原发性痛风患者 2 2例 (男性 2 0例、女性 2例 ) ,患病粗率为 0 .3 3 % (男性0 .63 %、女性 0 .0 6% ) ,标化患病率为 0 .2 2 % (男性 0 .44 %、女性 0 .0 3 % )。男女性标化患病率之比约为 15∶1。结论　痛风在上海地区的患病率为 0 .2 2 % ,且主要发生于男性     

A whole genome sequencing result and preliminary analysis of a primary gout pedigree

正Objective To screen gene mutation information of gout pedigree through whole genome sequencing and to carry out preliminary analysis.Methods One typical gout pedigree was selected as the study subjects.The clinical data and the peripheral blood samples were collected and constructed charts of the pedigree.DNAs were extracted from peripheral blood and analyzed by the whole genome