CYP2E1基因多态性与慢性苯中毒

人类接触的化学物超过 70 0 0 0种 ,包括药物、食品添加剂、杀虫剂及工业溶剂等[1] 。许多化学物在人体的代谢存在两种路径 ,代谢活化和解毒。人体中有部分代谢酶能将脂溶性化学物转化为水溶性代谢物时 ,可使无毒化学物与细胞大分子 (如蛋白质 )及DNA相互作用 ,产生毒性。参与大多数的化合物、致癌物I相反应的代谢酶 ,主要包括细胞色素P4 5 0 (CYP)和微粒体环氧化水解酶。在所有物种中 ,应用cDNA克隆技术已经检测到 5 0 0多种P4 5 0酶基因 ,估计人类拥有 6 0种。在人类P4 5 0超家族中 ,主要有 3个基因家族(CYP1、CYP2、CYP3)在体内…     

蒙古族与汉族学生CYP1A1基因多态性比较

目的 比较蒙古族与汉族学生细胞色素P4501A(CYP1A1)基因Msp I限制性片段的多态性.方法 选取内蒙古地区蒙古族和汉族学生各60人,采用PCR-RELP技术进行基因多态性分析.结果 内蒙古地区蒙古族和汉族学生CYP1A1基因野生型纯合子(wt/wt)、杂合子(vt/vt)3种基因型的频率分别为33.3%,48.3%,18.3%和35.0%,51.7%,13.3%,基因型频率分布差异统计学意义(P>0.05).结论 内蒙古地区蒙古族与汉族学生Msp I限制性片段的多态性差异无统计学意义.     

细胞色素P450 1A1和2D6基因多态性与慢性苯中毒的危险性

目的 探讨细胞色素P450 1A1和2D6基因多态性与慢性苯中毒易感性的关系.方法 采用病例-对照研究,选择152名苯中毒工人为病例组,152名接触苯而无中毒表现的工人为对照组.采用限制性片段聚合酶链反应（PCR-RFLP）技术检测CYP1A1基因3＇端非编码区MspⅠ和CYP2D6第1外显子c.188位点、g.212位点多态性.结果 携带CYP1A1 MspⅠT/T基因型的个体发生苯中毒的危险性是携带有CYP1A1 Msp Ⅰ T/C或C/C基因型的个体的1.32倍（95%CI：1.05～1.65,P=0.02）;在不吸烟的人群中,携带CYP1A1 MspⅠ T/T基因型的个体发生苯中毒的风险性是携带T/C或C/C基因型的个体的1.56倍（95%CI：1.15～2.12,P=0.003）;携带有CYP2D6 c.188 C/C或C/T基因型个体发生苯中毒的危险性是携带有CYP2D6 c.188 T/T基因型的个体的1.23倍（95%CI：1.05～1.42,P=0.01）,在不吸烟的人群中,携带CYP2D6 c.188 C/C或C/T基因型个体发生苯中毒的危险性是携带有CYP2D6 c.188 T/T基因型的个体的1.23倍（95%CI：1.04～1.47,P=0.01）.未发现研究对象的CYP2D6g.212位点存在多态性.结论 携带CYP1A1 Msp ⅠT/T基因型、CYP2D6 c.188 C/C和C/T基因型个体对苯中毒可能易感.     

CYP1A1、GSTM1基因多态性与食管癌遗传易感性

目的探讨细胞色素氧化酶P450(CYP)1A1、谷胱苷肽硫转移酶(GSTM1)的基因多态性与食管癌遗传易感性关系．以及基因-基因、基因-环境之间的交互作用。方法收集新发食管癌患者89例(病例组)及同期非食管疾患患者98例(对照组)，调查与食管癌相关的危险因素；基因多态性检测采用聚合酶链式反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)方法；比较病例组和对照组CYP1A1的MspI多态、Ile／Val多态和GSTM1基因多态性的分布情况，并结合环境因素进行单因素、多因素Logistic回归分析以及联合作用分析。结果MspI多态的突变型杂合子m1／m2(基因型B)和突变型纯合子m1／m2(基因型C)在病例组与对照组的分布差异有统计学意义，ORB值为1．93(95％CI=1．01—3.84)，ORC值为3．62(95％CI=1．61～8．14)，Ile／Val多态的突变型和GSTM1缺失型在两组的分布差异无统计学意义：MspI多态的突变型和GSTM1缺失型对食管癌发生的交互作用差异有统计学意义，OR值为3．57(95％CI=1．36～9．41)；MspI多态的突变型与摄入较多新鲜蔬菜水果和蛋类呈拮抗作用，联合作用指数(S)分别为0．26和0．48．MspI多态的突变型与食管癌家族史呈协同作用，S为2．36。结论MspI多态的突变型与食管癌易感性有关，它与摄入较多新鲜蔬菜水果和蛋类及食管癌家族史对食管癌的发生存在交互作用；具有MspI突变基因型和或食管癌家族史的个体属食管癌高危险人群，在肿瘤防治方案中应加以注意。     

CYP2E1和MPO基因单核苷酸多态性对慢性苯中毒危险性的影响

[目的 ]本文旨在探讨CYP2E1(cytochromeP45 0 2E1)和MPO(myeloperoxidase)基因单核苷酸多态性与苯中毒易感性的关系。 [方法 ]以 15 6名慢性苯中毒工人作为病例组 ,以 15 2名接触苯而未中毒的工人作为对照组。用PCR、测序和DHPLC等分子生物学技术检测CYP2E1和MPO基因上的SNP ,比较病例组、对照组间的差别。 [结果 ]在男性苯中毒者中 ,MPO基因的c . 463G/A基因型的比例为 2 2 95 % ,高于对照组的 7 14 % (OR =3 87,95 %CI :1 0 8～ 15 0 9,P <0 0 5 )。在经常吸烟的研究对象中 ,携带CYP2E1基因c . 12 93G/C或C/C基因型的个体发生苯中毒的危险性是G/G基因型的 3 3 0倍 (95 %CI :0 88～ 12 71,P <0 0 5 )。 [结论 ]具有CYP2E1基因c . 12 93C/C或C/G基因型而又经常吸烟的个体可能对苯中毒性较易感。男性苯中毒者MPO基因c . 463G/A基因型高频率与理论推断不符 ,提示苯中毒的发生可能是多基因、多因素 (如生活方式等 )相互作用的结果     

细胞色素CYP1A1基因多态与慢性苯中毒遗传易感性

目的探讨细胞色素CYP1A1酶的基因多态与慢性苯中毒遗传易感性的关系。方法采用病例对照设计,以268名苯中毒工人为病例组,268名接触苯而无中毒表现的工人为对照组。应用TaqManPCR分析技术检测CYP1A1基因rs1048943,rs4646421,rs4646422和rs4646903共4个SNPs位点。结果CYP1A1基因rs1048943,rs4646421,rs4646422和rs46469034的不同基因型在病例组和对照组间的分布差异无统计学意义(P>0.05);单倍型分析显示,病例组中携带CYP1A1基因Hap5(rs4646421-T、rs4646422-G、rs1048943-A和rs4646903-C)单倍型个体的比例显著低于对照组(14.18%vs.19.40%),携带此单倍型的个体慢性苯中毒的发病风险是携带Hap1(rs4646421-C、rs4646422-G、rs1048943-A和rs4646903-T)单倍型个体的0.708倍(OR=0.708,95%CI:0.503~0.998,P=0.048)。多因素Logistic回归分析提示,吸烟对慢性苯中毒发病风险具有一定的修饰作用(OR=0.19,95%CI:0.07~0.57,P=0.003)。结论该研究人群携带CYP1A1基因Hap5单倍型个体可降低慢性苯中毒的发病风险,但CYP1A1基因多态与慢性苯中毒的遗传易感性的相关关系仍需进一步研究。     

NQO1和GSTT1基因多态性与慢性苯中毒的危险性

目的 探讨NQO1和GSTT1的基因多态性和苯中毒易感性的关系。方法 采用病例－对照研究，以152名苯中毒工人为病例组，152名接触苯而没有中毒表现的工人为对照组。采用名聚酶链反应（PCR）、变性高效液相色谱（DHPLC）和测序检测NQO1基因的启动子和全部编码区的单核苷酸多态性（single mucleotide polymorphism,SNP)，以多重PCR检测GSTT1的基因型。结果 在经常吸烟的人群中，携带NQO1c.609T/T基因型的个体接触苯时发生慢性苯中毒的危险性是C／C和C／T基因型的7．73倍（95％CI：1．71－34．97，P＝0．010）。在经常饮酒的人群中，携带NQO1第6外显子T／T突变纯合子的个体在接触苯时发生慢性苯中毒的危险性是C／C和C／T基因型的11．00倍（95％CI：1．89－63．83，P=0．005）。结论 携带NQO1c.609T/T基因型而又同时吸烟或饮酒的个体对苯中毒可能易感。     

GSTT1及CYP1A1基因多态性与肺癌易感性关系

目的 探讨细胞色素P4501A1(CYP1A1)和谷胱甘肽硫转移酶T1(GSTT1)基因多态性与肺癌易感性的关系.方法 用等位特异性PCR(AS-PCR)及多重PCR技术分析106例肺癌患者和250名健康人的CYP1A1、GSTT1基因多态性、基因型分布频率和交互作用.结果 携带CYP1A1(Val/Val)/GSTT1(-)基因型的人患肺癌的风险明显增加(P=0.025);吸烟与肺癌易感性有关(P=0.037),吸烟者患肺癌的风险明显增加(OR=1.628.95%CI=1.028～2.577);携带CYP1A1(Val/Val)基因的吸烟者较携带CYP1A1(Ile/Ile)基因型的不吸烟者易患肺癌(P=0.033);携带GSTT1(-)的吸烟者患肺癌的风险明显增加(P=0.045).结论 CYP1A1突变型和GSTT1(-)基因型是肺癌的可疑易患因素,二者对肺癌的发生有协同作用,但单独携带CYP1A1突变型或GSTT1(-)基因型肺癌易感性差异无统计学意义,吸烟与肺癌易感性有关;CYP1A1突变型、GSTT1(-)基因型与吸烟在肺癌的发生上有相互促进作用.     

Crigler-Najjar综合征与UGT1A1基因突变的研究进展

Crigler-Najjar综合征(CNS)是先天性、非梗阻性、非溶血性、高未结合胆红素血症。其特征是肝细胞完全或接近完全缺乏尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛基转移酶1A1(UGT1A1)。CNS的诊断主要是根据临床表现及实验室检查初步诊断, 之后可结合基因检测、胆汁成分分析、肝组织中UGT1A1酶活性测定等方法进行确诊。CNS及UGT1A1基因多态性在多种药物代谢及多种疾病的发病中有重要的意义, 即使其作用机制及具体影响没有一个定性及定量的评定, 但明确诊断后对于临床的指导意义很大。本文就CNS的临床诊治以及UGT1A1基因突变之间的关系进行综述。     

CYP1A1及GSTP1基因多态性与肺癌易感性关系

目的 探讨细胞色素P4501A1(CYP1A1)Exon7和谷胱甘肽硫转移酶P1(GSTP1)Ile¹⁰⁵Val基因多态性与内蒙古地区汉族人群肺癌易感性关系。方法 采用等位基因特异性扩增法分析216例汉族对照人群和116例肺癌患者CYP1A1 Exon7和GSTP1 Ile¹⁰⁵Val基因多态性。结果 携带CYP1A1 Exon7突变杂合型和纯合型的个体患肺癌的危险均升高(OR值分别为1.460和1.593),而携带GSTP1 Ile¹⁰⁵Val突变杂合型和纯合型的个体患肺癌的风险均降低(OR值分别为0.970和0.602);CYP1A1 Exon7和GSTP1 Ile¹⁰⁵Val基因在肺癌易感性方面无协同作用;CYP1A1 Exon7与吸烟有协同作用(OR=2.637,95%CI=1.056~6.530,P=0.032),GSTP1 Ile¹⁰⁵Val与吸烟无协同作用。结论 CYP1A1 Exon7突变基因型为肺癌的可疑易感因素,CYP1A1 Exon7突变基因型和吸烟对肺癌易感有协同作用,GSTP1 Ile¹⁰⁵Val突变基因型可降低肺癌易感性。     

GSTM1和CYP2E1基因多态对慢性苯中毒易感性的影响

[目的 ]苯对造血功能的损害主要是由其中间代谢产物酚类和醌类化合物产生的 ,CYP2E1和GSTM1是分别在苯代谢活化和解毒过程中发挥重要作用的代谢酶。本研究旨在探讨CYP2E1和GSTM1基因多态性和慢性苯中毒易感性的关系。 [方法 ]以某钢铁公司 6 5名慢性苯中毒的工人作为病例组 ,以 6 3名没有发生中毒的苯作业工人作对照组进行病例对照研究。采用PCR和RFLP的方法检测GSTM1和CYP2E1的基因多态性。 [结果 ]病例组中GSTM1缺失型的比例高于对照组 ( 4 6 5 5 %和 2 4 5 6 % ,P <0 0 5 )。而在低累积接触评分组 ,GSTM1缺失型的个体发生慢性苯中毒的风险性是阳性型的 3 99倍 (P <0 0 1)。将CYP2E1和GSTM1进行联合作用分析 ,结果提示在CYP2E1基因 96bp插入阳性型的个体中 ,同时携带GSTM1缺失型的个体更易发生慢性苯中毒 (OR =3 75 ,95 %CI :0 86～ 17 2 7,P <0 0 5 )     

初探毒物代谢酶基因多态性和慢性苯中毒预后的关系

[目的 ]探讨慢性苯中毒工人在脱离苯作业后白细胞水平仍然低下的影响因素。 [方法 ]对 12 0例曾经苯中毒者 ,按外周血白细胞计数 ,分为 <4× 10 9/L和≥ 4× 10 9/L两组 ,比较两组之诊断年龄、接苯工龄、体质指数 (BMI)均数和CYP2E1、MPO、NQO1、GSTM1和GSTT1各基因型的构成比 ,并用Logistic回归构建苯中毒预后的风险模型。 [结果 ]白细胞 <4× 10 9/L的苯中毒工人的BMI低于白细胞≥ 4× 10 9/L的苯中毒工人的BMI(2 1 40± 2 76与 2 3 0 9± 3 3 6,P =0 0 1)。回归模型表明GSTT1缺失型的个体接触苯时 ,苯中毒的危险性是GSTT1阳性型的 4 45倍 (95 %CI :1 13 13～ 17 5 45 9)。[结论 ]提示苯作业工龄、BMI和GSTT1基因型可能是慢性苯中毒工人预后的影响因素     

GSTM1和CYP2D6基因多态性与肺癌敏感性的关系

采用病例－对照研究方法,应用ＰＣＲ技术检测５９例肺癌患者、５９例住院对照和７３例健康对照的ＧＳＴＭ１（－）型频率,分别为５７．６％、４９．２％和４９．３％,差异无显著性;经病理分型后,在腺癌中ＧＳＴＭ１（－）的频率（７６．９％）高出２个对照组（平均４９．２％）３．４２～３．４５倍,差异有显著性（Ｐ＝０．０１５～０．０１７）,提示ＧＳＴＭ１（－）型可能是肺腺癌的敏感性标记。应用ＰＣＲ－ＲＦＬＰ技术检测肺癌组和住院对照组的ＣＹＰ２Ｄ６Ｃｈ（Ｔ１８８／Ｔ）基因型频率,分别为３５．６％和４７．５％,差异无显著性;经吸烟指数分层后在不吸烟者中,肺癌组的Ｔ１８８／Ｔ型频率（１９％）显著低于住院对照组（４７．１％）,ＯＲ＝３．７８,Ｐ＝０．０３６,提示在不吸烟者中Ｔ１８８／Ｔ型可能是肺癌的一个保护因子。联合分析未见ＧＳＴＭ１和ＣＹＰ２Ｄ６Ｃｈ有协同关系。     

慢性苯中毒者体内部分必需元素与GST基因多态性的关系

[目的]探讨谷胱甘肽硫转移酶（GST）基因多态与慢性苯中毒患者血清中必需元素的关系。[方法]选择接触苯作业的慢性苯中毒工人为中毒组，接触苯而未发生苯中毒的工人为接触组，不接触任何工业毒物，环境及生活条件与前两组相匹配的健康人群为对照组。以含有内对照（白蛋白）的PCR检测GSTT1和GSTM1的基因多态性。采用原子吸收分光光度计测定血清镁、铜、锌、铁、钙、锰、硒含量。[结果]中毒组和接触组血清镁、锰、硒均值都低于对照组，差异有显著性。中毒组中GSTM1缺失型的比例明显高于接触组和对照组（分别为52．2％、25．0％和22.5％）。中毒组GSTM1缺失型和GSTT1缺失型的血清镁、锰、硒均值都低于对照组（P〈0．01）。[结论]镁、锰、硒3种元素可能参与了毒物代谢酶GST的合成和激活过程，推测这3种必需元素的减少导致了GST基因多态性的变化；个体对苯的敏感性或耐受性存在差异的主要原因与代谢酶基因多态性有关。     

CYP1A1和CYP2E1基因多态性与燃煤型砷中毒发病风险关系

目的探讨CYP1A1基因和CYP2E1基因多态性与燃煤型砷中毒发病风险的关系。方法以130例燃煤型砷中毒患者为病例组, 以140名健康居民为对照组, 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法检测CYP1A1 Msp I、CYP2E1 Dra I和 CYP2E1 Pst I位点基因多态性, 并进行基因联合作用分析。结果CYP1A1基因 Msp I位点 m1/m1(纯合野生型) 基因型和m1/m2+m2/m2(杂合型+纯合突变型)基因型在病例组和对照组的分布频率分别为34.2%、65.8%和30.9%、69.1%; CYP2E1基因 Pst I位点 c1/c1(纯合野生型) 基因型和c1/c2+c2/c2(杂合型+纯合突变型)基因型在病例组和对照组的分布频率分别为62.6%、37.4%和57.4%、42.6%;CYP2E1基因 Dra I位点 DD(纯合野生型) 和DC+CC(杂合型+纯合突变型) 基因型在病例组和对照组的分布频率分别为58.7%、41.3%和61.4%、42.6%;上述3个多态位点各基因型在两组间的分布差异无统计学意义(P=0.341、0.574、0.972)。未发现CYP1A1 Msp I、CYP2E1 Pst I和 CYP2E1 Dra I多态位点与燃煤型砷中毒的发病风险存在统计学关联(P_校正= 0.433、0.219、0.832);上述多态位点各基因型之间未发现存在联合作用。结论CYP1A1和CYP2E1基因多态性与燃煤型砷中毒的发病风险无关。     

Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese

Isoleucine (Ile)-valine (Val) polymorphism, which is caused by a point mutation from A to G in exon 7, is reported to be associated with an elevated risk of lung cancer among Japanese. Because CYP1A1 catalyzes bioactivation of environmental procarcinogens, such as benzo[a]pyrene, it is very important to study the clinical meaning of Ile-Val polymorphism using an epidemiological study. In an epidemiological study, easy, economical, rapid and reliable identification of the CYP1A1 genotype is necessary. The present study shows that the new method, designed restriction fragment length polymorphism (designed RFLP), can detect Ile-Val polymorphism of CYP1A1 The Ile-Val polymorphism detected using this new method was consistent with that found by the allele-specific PCR amplifications (ASA) method in six cases tested. This new method detected Ile-Va1 polymorphism of CYP1A1 using 240 healthy Japanese who lived in the northern Kyusyu region. The frequency of the genotypes was as follows: Ile/Ile, 159 (66.2%); Ile/Val, 65 (27.1%); Val/Val, 16 (6.7%). The frequency of the Ile gene was 0.798 and that of the Val gene, 0.202. There was no difference in Ile-Val polymorphism based on sex or age. Racial differences influenced the distribution of this polymorphism, but Japanese regional differences did not. Since this new method, designed RFLP, is rapid, reliable and suitable for large-scale screening of polymorphisms, it may be used routinely to detect Ile-Val polymorphism of CYP1A1 Furthermore, it will help to evaluate the relationship between CYP1A1 polymorphism and individual sensitivity to xenobiotics that may affect the incidence of lung cancer.     

CYP2E1 5′侧翼区基因多态性与职业性锰中毒易感性病例对照研究

[目的]探讨CYP2E1 5′侧翼区基因多态性与职业性慢性锰中毒易感性的关系。[方法]本研究以51例职业性锰中毒患者为病例,以相同环境锰暴露而未发病、匹配条件相当者为对照,进行1∶1配对病例-对照研究,应用PCR-RFLP方法进行CYP2E1 5′侧翼区基因PstI/RsaI位点和DraI位点多态性分析。[结果]CYP2E1基因RsaI位点基因型及等位基因的分布在病例组和对照组之间差异无统计学意义。CYP2E1DraI位点基因型分布在病例组和对照组有差别。CYP2E1基因DraI位点野生型纯合子(DD)在病例组的分布明显高于对照组,突变型纯合子(CC)在病例组的分布明显低于对照组。[结论]携带野生型CYP2E1基因者,其DraI位点更易突变,对锰的神经毒性可能更敏感,推测CYP2E1基因的多态性可能与锰中毒的易感性有关。