骨肉瘤患者3种基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应相关性的Meta分析

目的:系统评价骨肉瘤患者亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、还原性叶酸载体1(RFC1)、多药耐药基因1(MDR1)基因多态性对大剂量甲氨蝶呤不良反应的影响,为大剂量甲氨蝶呤临床个体化用药提供循证参考。方法:计算机检索Medline、Embase、clinical trials.gov、中国知网、万方数据和中国生物医学文献数据库,收集MTHFR C677T/A1298C、RFC1 G80A、MDR1 C3435T不同基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应相关性的队列研究,对符合纳入标准的临床研究进行资料提取后,采用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评价后,采用Rev Man 5.3、Microsoft Excel 2016对大剂量甲氨蝶呤相关不良反应(血液毒性与骨髓抑制、肝毒性、肾毒性、口腔黏膜炎、消化道毒性、整体不良事件)发生率等结局指标进行Meta分析与描述性分析。结果:共纳入8项队列研究,合计608例患者。报告MTHFR C677T、MTHFR A1298C、RFC1 G80A、MDR1 C3435T多态性相关的结局指标分别有6、5、4、2项。Meta分析与描述性分析结果表明,MTHFR C677T多态性与G3-4腎毒性TT/CT vs.CC:OR=12.35,95%CI(3.28,46.42),P<0.001]、G3-4口腔黏膜炎T vs.C:OR=2.04,95%CI(1.06,3.93),P=0.03]、口腔黏膜炎TT vs.CT/CC:OR=2.27,95%CI(1.20,4.27),P=0.01]、肾毒性(P<0.05)的发生风险显著相关;MTHFR A1298C多态性与G3-4肝毒性、G3-4肾毒性、G3-4口腔黏膜炎有关,但均无显著相关性(P>0.05);RFC1 G80A多态性与血液毒性、肝毒性、肾毒性、消化道毒性均无显著相关性(P>0.05);MDR1C3435T多态性与口腔黏膜炎有显著相关性(P<0.05),与血液毒性、肝毒性均无显著相关性(P>0.05)。结论:MTHFR C677T突变可能导致大剂量甲氨蝶呤不良反应发生风险增加,MTHFR A1298C多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应无显著相关性,RFC1 G80A或MDR1 C3435T多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应的研究较少,相关性尚不明确。

Meta-analysis of the Association of 3 Kinds of Gene Polymorphisms with High-dose Methotrexate-induced ADR in Osteosarcoma Patients