构建用于预测中药化学成分心脏毒性的定量构效关系模型

目的：当前用于预测心脏毒性的定量构效关系（quantitative structure activity relationship, QSAR）模型仅限于hERG通道抑制作用这一机制，应用范围较狭窄。本研究旨在构建包含各类心脏不良反应的QSAR模型，以应用于中药化学成分潜在心脏毒性的预测。方法： 从Toxicity Reference Database（ToxRefDB）和Side Effect Resource（SIDER）数据库中共收集1 109个具有心脏毒性的化合物和789个不具有心脏毒性的化合物作为构建QSAR模型的训练集，应用ADMET Predictor软件计算、筛选分子描述符，通过两种算法（支持向量机和人工神经网络）依次纳入不同数量分子描述符分别构建QSAR模型，通过10折交叉验证方法进行内部验证选择最优模型，然后通过查阅文献及数据库共收集19种具有心脏毒性和10种不具有心脏毒性的中药化学成分作为外部验证集，评价所建QSAR模型对于中药化学成分心脏毒性预测的适用性。结果： 经筛选后共有220种分子描述符参与建模，用支持向量机算法所建的最优模型为包含87种分子描述符的模型，其内部验证结果显示模型灵敏度为71%，特异度为70%，约登指数（Youden’s index）和马修斯相关系数（Matthews correlation coefficient）均为0.41。用人工神经网络算法所建的最优模型为包含13个神经元及87种分子描述符的模型，其内部验证结果显示模型灵敏度为78%，特异度为77%，约登指数和马修斯相关系数均为0.54。通过29种中药化学成分验证显示，支持向量机模型外部验证结果灵敏度为95%，特异度为40%，整体预测的准确率达到76%；人工神经网络模型外部验证结果灵敏度为95%，特异度为60%，整体预测的准确率达到83%。结论：应用人工神经网络算法构建的模型预测能力要优于支持向量机算法构建的模型，通过已知毒性的中药化学成分验证表明，此QSAR模型有良好的灵敏度和预测准确率，可以用于中药化学成分心脏毒性的预测。

Quantitative structure-activity relationship model for prediction of cardiotoxicity of chemical components in traditional Chinese medicines