乙烯苷体外肝微粒体中潜在毒性作用

目的：以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1酶）介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点，考察何首乌中含量高的二苯乙烯苷类（顺式、反式二苯乙烯苷）潜在肝毒性，探索何首乌致肝毒性物质基础。方法：以胆红素为UGT1A1酶底物，以表观抑制常数Ki为评价指标，采用体外肝微粒体孵育法，启动Ⅱ相代谢反应，考察顺式、反式二苯乙烯苷原型成分的抑制作用；启动Ⅰ相代谢反应，考察代谢产物及原型成分的抑制作用，推测待测物的潜在毒性作用。结果：当仅启动Ⅱ相反应时，顺式、反式二苯乙烯苷均以原型形式直接作用于UGT1A1酶，两个单体分别表现出中等抑制和弱抑制作用，抑制类型均为竞争型抑制；当同时启动Ⅰ、Ⅱ两相反应时，两个待测单体对UGT1A1酶的抑制作用均消失，提示两个单体存在Ⅰ相代谢过程，并且其Ⅰ相代谢产物对UGT1A1酶无抑制作用。结论：本实验初步证明何首乌中顺式、反式二苯乙烯苷原型成分对UGT1A1存在抑制作用，经由Ⅰ相代谢后，对Ⅱ相代谢酶UGT1A1抑制作用消失，肝毒性风险降低。