Ghrelin对糖尿病大鼠心肌梗死后心肌重塑基质金属蛋白酶表达的影响

目的:探讨生长激素促分泌物受体(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)的内源性配体ghrelin对糖尿病大鼠心肌梗死后心室重塑基质金属蛋白酶(matrix metalloptoteinases,MMPs)表达的影响。方法:选取7~8周龄的SD大鼠随机分为4组:1单纯心肌梗死组;2糖尿病合并心肌梗死组;3糖尿病合并心肌梗死+ghrelin干预组;4糖尿病合并心肌梗死+ghrelin+GHSR1a特异性拮抗剂D-Lys3]-GHRP-6干预组。建立链脲佐菌素糖尿病大鼠模型,12周后所有大鼠均结扎冠状动脉左前降支建立急性心肌梗死模型。Ghrelin干预组大鼠腹腔注射ghrelin200μg/(kg·d)],ghrelin+D-Lys3]-GHRP-6干预组大鼠分别腹腔注射ghrelin200μg/(kg·d)]+D-Lys3]-GHRP-650μg/(kg·d)],其余2组分别腹腔注射等量生理盐水。4周后苦味酸天狼猩红染色检测其心肌纤维化情况,Masson染色检测心肌梗死面积,免疫组织化学和Western blot分别检测左心室心肌组织基质金属蛋白酶2(matrix metalloptoteinase-2,MMP-2)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloptoteinase-9,MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制因子1(tissue inhibitor of metalloprotroteinase-1,TIMP-1)分布与表达变化。结果:与单纯心肌梗死组相比,糖尿病合并心肌梗死组心肌胶原容量分数(P=0.003)、心肌梗死面积明显增加(P=0.001),MMP-2(P=0.000)和MMP-9(P=0.000)明显增高,心肌间质纤维增生。Ghrelin腹腔注射干预后可明显降低糖尿病心肌梗死大鼠胶原容量分数(P=0.001)、心肌梗死面积(P=0.005),MMP-2(P=0.001)和MMP-9(P=0.001)表达减少,心肌间质纤维增生减轻。TIMP-1在合并糖尿病的组别中均明显升高(P=0.000),但3组间无统计学意义(P>0.05)。Ghrelin的上述效应均被D-Lys3]-GHRP-6阻滞。结论:Ghrelin可通过抑制糖尿病心梗大鼠心肌组织MMP-2和MMP-9的表达,从而抑制糖尿病心梗大鼠心肌间质纤维化、减少心肌梗死面积,抑制心肌细胞外基质重塑。

Effects of ghrelin on myocardial remodeling matrix metalloproteinases expression in post-myocardial infarction rats with diabetes mellitus