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目的 建立以有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)和OATP1B3为作用靶点的何首乌肝毒性成分快速筛选方法。方法 使用Discovery Studio 2.5软件将何首乌主要单体成分(48个)与OATP1B1/OATP1B3蛋白进行分子对接,以OATP1B1和OATP1B3主要转运底物胆红素作为阳性对照,对目标化合物进行虚拟筛选;采用CCK-8法考察芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(AEG)、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(EG)、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷(PG)、2,3,5,4''-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(TSG)处理24 h后对人源肝永生化肝细胞HepaRG的毒性强弱,并采用实时荧光定量PCR (qRT-PCR)技术测定4种化合物对HepaRG细胞的OATP1B1和OATP1B3 mRNA表达量的影响。结果 与OATP1B1对接结果显示,polygonumnolide B3、cis-emodin-physcionbianthrones、polygonumnolide B2、大黄素甲醚-8-β-D-(6''-O-乙酰基)-葡萄糖苷、trans-emodin-physcionbianthrones、大黄素-3-甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷、polygonumnolide B4、大黄酚-8-O-葡萄糖苷、EG、大黄素-1-O-β-D-葡萄糖苷、AEG、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酸-8-O-葡萄糖苷高于胆红素打分值的80%,可被初步认定为潜在毒性成分;与OATP1B3对接结果显示,trans-emodin-physcionbianthrones、PG、polygonumnolide A4及虎杖苷高于胆红素打分值的80%,可被初步认定为潜在毒性成分。CCK-8实验进一步证实AEG、EG及PG均具肝细胞毒性作用,半数抑制浓度分别为16.10、49.43、69.44 μg·mL-1,与分子对接结果一致。与对照组比较,AEG、EG均可显著下调OATP1B1的mRNA表达水平(P<0.05);PG可显著下调OATP1B3的mRNA表达水平(P<0.05)。结论 以OATP1B1/OATP1B3分子对接技术为切入点,可有效预测何首乌潜在肝毒性成分,实现快速高效的高通量筛选,为中药安全性评价提供新思路。 相似文献
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何首乌和首乌藤分别为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根和藤茎,具有多种药理活性,为传统药用植物,且在我国分布广泛。然而,近年来关于何首乌及首乌藤所引起的肝损伤风险已经引起了国家药品监督管理局的高度关注。目前,何首乌和首乌藤的肝毒性成分尚不明确。文献报道何首乌中首次分离得到的二蒽酮类成分具有潜在的肝毒性,因此从该类成分的提取分离、在线鉴别、毒性评价和含量测定等方面对其进行综述,为该类成分与何首乌肝毒性的相关性研究提供参考。 相似文献
3.
目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中含量高的二苯乙烯苷类(顺式、反式二苯乙烯苷)潜在肝毒性,探索何首乌致肝毒性物质基础。方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法,启动Ⅱ相代谢反应,考察顺式、反式二苯乙烯苷原型成分的抑制作用;启动Ⅰ相代谢反应,考察代谢产物及原型成分的抑制作用,推测待测物的潜在毒性作用。结果:当仅启动Ⅱ相反应时,顺式、反式二苯乙烯苷均以原型形式直接作用于UGT1A1酶,两个单体分别表现出中等抑制和弱抑制作用,抑制类型均为竞争型抑制;当同时启动Ⅰ、Ⅱ两相反应时,两个待测单体对UGT1A1酶的抑制作用均消失,提示两个单体存在Ⅰ相代谢过程,并且其Ⅰ相代谢产物对UGT1A1酶无抑制作用。结论:本实验初步证明何首乌中顺式、反式二苯乙烯苷原型成分对UGT1A1存在抑制作用,经由Ⅰ相代谢后,对Ⅱ相代谢酶UGT1A1抑制作用消失,肝毒性风险降低。 相似文献
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介绍美国食品及药物管理局(FDA)以患者为中心的药物开发思路,展示了不同疾病、治疗收益、使用环境分别对应的临床结局评估(COA)工具,整理出5个已获批患者报告结局(PRO)工具的相关信息,并归纳了2010—2015年FDA获批新药中,应用PRO评估工具支持说明书相关声明的药品信息。旨在为业界选择适合的COA类型(PRO、ClinRO、ObsRO或PerfO评估工具)应用于药物研发提供借鉴,并建议将COA工具用于儿科、罕见病、认知障碍相关疾病以及中药的临床疗效评估;同时也为将患者的观点纳入药品监管流程提供参考。 相似文献
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目的:评价大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷(EG)的体内外遗传毒性,并比较体外细胞试验及大鼠体内实验评价结果的差异。方法:采用体外二维(2D)、三维(3D)细胞培养法分别构建2D、3D HepaRG细胞模型,造模成功后,分别将2D、3D HepaRG细胞分为空白对照组[0.5%二甲基亚砜(DMSO)]、丝裂霉素C组(阳性对照,0.1μg/mL)和EG低、中、高剂量组(10、50、200μg/mL),然后检测各组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量。将SD大鼠分为空白对照组(0.5%羧甲基纤维素钠)、甲磺酸乙酯组(阳性对照,200 mg/kg)和EG低、中、高剂量组(100、300、1 000 mg/kg),每组6只,连续灌胃给药15 d,每天1次;15 d后检测各组大鼠骨髓嗜多染红细胞、肝细胞的微核形成率及外周血淋巴细胞、肝细胞的尾DNA百分含量、尾距。结果:在体外2D HepaRG细胞模型中,与空白对照组比较,丝裂霉素C组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量均显著升高(P<0.01),EG各剂量组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量差异无统计学意义(P>0.05);在3D HepaRG细胞模型中,与空白对照组比较,丝裂霉素C组HepaRG细胞的微核形成率和尾DNA百分含量均显著升高(P<0.01或P<0.001),EG高剂量组HepaRG细胞的尾DNA百分含量显著升高(P<0.01)。在大鼠体内实验中,与空白对照组比较,甲磺酸乙酯组大鼠骨髓嗜多染红细胞、肝细胞的微核形成率和外周血淋巴细胞、肝细胞的尾DNA百分含量、尾距均显著升高(P<0.01),EG高剂量组大鼠外周血淋巴细胞尾DNA百分含量显著升高(P<0.01),EG各剂量组大鼠骨髓嗜多染红细胞、肝细胞的微核形成率和肝细胞尾DNA百分含量、尾距差异无统计学意义(P>0.05),但随剂量增加有升高趋势。结论:本研究结果提示在2D细胞模型中,EG未导致染色体断裂及DNA损伤,但3D细胞模型长期给药和体内重复给药结果均显示EG存在一定DNA损伤风险,故3D HepaRG细胞模型的评价结果更接近大鼠体内实验结果。 相似文献
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目的观察经口内镜下肌切开术(POEM)对贲门失弛缓症(AC)的治疗效果。方法回顾性分析2013年8月至2013年11月本院诊断为AC并接受POEM治疗的3例患者的临床资料,总结术中、术后以及随访过程中并发症的发生及治疗情况。结果所有3例患者均成功接受POEM术,仅1例在术中出现皮下气肿,术后2小时后气肿消退。术后随访1~3个月,3例患者吞咽困难得到明显缓解。结论 POEM治疗AC近期疗效肯定,可以迅速缓解AC患者吞咽困难,远期疗效有待进一步随访。 相似文献
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笔者对比分析了澳大利亚登记药品的政策、日本非处方药政策、我国中成药转换非处方药相关政策、我国保健食品相关政策,重点探讨了中药非处方药上市注册的可能情形之一——“新处方组成的中药非处方药”;分别从处方药味中的中药材范围、适应症范围、技术要求3个部分进行讨论,以期为中药非处方药上市注册相关技术要求提供参考。分析后得出“新处方组成的中药非处方药”上市申请情形的相关建议:①中药材的使用范围建议制定药材目录,可考虑将保健食品原料纳入,在此基础上增补一批安全性较高的中药材/饮片品种,并考虑动态监管,例如允许增补或调出该药材目录的中药材/饮片品种;②适应症范围建议考虑以我国中成药转换非处方药的适应症范围为基础,选择中风险适应症,体现中医治疗特色和优势;③功效评价方面需提供高质量的科学证据,应包括临床研究数据,并考虑放宽对于非临床药效学试验的要求。 相似文献
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目的 梳理国家药物安全评价监测中心联合开展的大鼠多终点体内遗传毒性试验数据,比较大鼠肝彗星试验与骨髓微核试验结果的一致性和灵敏性。方法 试验分设阴性物质组、作用机制明确的遗传毒性阳性物质组、受试物组,阴性物质包括超纯水、0.9%氯化钠注射液、玉米油、0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5%蔗糖和聚山梨酯80,给药体积为10 mL·kg-1;遗传毒性阳性物质包括200 mg·kg-1甲磺酸乙酯(EMS)、40 mg·kg-1N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)、40 mg·kg-1环磷酰胺、75 mg·kg-1甲基苄肼、800 mg·kg-1尿烷、75 mg·kg-1对氯苯胺、40 mg·kg-1 1,2-二溴-3-氯丙烷和10 mg·kg-1秋水仙素;受试物包括100、300、1000 mg·kg-1大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷,6.5、65.0、650.0 mg·kg-1单蒽酮和6.5、65.0、650.0 mg·kg-1大黄素甲醚。分别在实验0、24、45 hig给药1次,给药体积为10 mL·kg-1。开展大鼠肝彗星试验和骨髓微核试验,计算每只动物的肝细胞刺猬细胞率和尾DNA百分含量(Tail% DNA),以及每只动物的嗜多染红细胞(PCE)/总红细胞(ERY)比例和嗜多染红细胞微核(MNPCE)率。结果 大鼠肝彗星试验可有效检出DNA断裂剂,对多种烷化剂(甲磺酸乙酯、甲基苄肼和尿烷等)有较好的预测性,但对环磷酰胺和多倍体诱导剂不灵敏。大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、单蒽酮和大黄素甲醚骨髓微核试验结果均为阴性。大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷在1 000 mg·kg-1剂量下导致的肝Tail% DNA与0.5% CMC-Na组比较显著升高(P<0.05);单蒽酮的肝彗星试验结果为明确阳性,剂量为650 mg·kg-1时,单蒽酮可导致大鼠肝Tail% DNA显著升高(P<0.05),且作用存在剂量相关性;大黄素甲醚的肝彗星试验结果为阴性。结论 大鼠肝彗星试验可与骨髓微核试验互补,有效检出主要作用于肝脏且亲电子性较强的遗传毒性化合物。 相似文献
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目的 考察肉桂多次ig给予肾阳虚大鼠后,鉴定大鼠肾脏、血液、尿液、粪便中原型成分和代谢产物。方法 采用ip氢化可的松方法制备大鼠肾阳虚模型,造模成功后按照生药量1.35g·kg-1·d-1ig肉桂提取物,连续15d。末次给药后,收集大鼠血浆、尿液、粪便和肾组织样品,进行UPLC-LTQ-Orbitrap-MS分析。根据色谱保留时间、精确相对分子质量、多级质谱碎片信息结合文献报道对各样本中的成分进行确认,并推测代谢物的代谢途径。结果 从肾阳虚模型大鼠各样本中共鉴定出24个成分,其中3个原型成分,21个代谢产物,包括12个原花青素类、8个木脂素类、2个二萜类、2个有机酸。结论 肉桂成分在肾阳虚大鼠体内代谢广泛,代谢途径主要包括甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化反应。尿液中检出的化学成分最多,其次为血液、肾组织、粪便。长期给药情况下以原型存在于靶器官和血中成分很少,推测代谢物发挥药效的可能性较大。 相似文献