国外加快新药研发的技术动向

创新药物的研究开发过程正在发生显著变化.国际大制药公司关注综合应用多种新技术以提高效率,缩短周期,减少成本,降低风险.本文叙述国外专家讨论加快新药研发的部分关键技术动向,包括临床前先导物优化技术、候选药选择、分离科学、芯片技术、固态分析、化学和生物学信息联机测定、物理化学性质研究、信息处理等内容.     

有机药物化学中不对称合成手性产率及其随温度变化规律的研究

本文首次用分子力学计算产物或过渡态分子内张力能来估算热力学或动力学,控制不对称合成反应生成的立体异构体的相对比例,并从热力学上推导了这一比例随温度变化公式,而且从实验上得到证明,在有机或药物化学最富有挑战性的领域——不对称合成中具有重要的理论和实际意义。     

化学中毒与急性缺氧的双因素联合效应的实验研究

目的 研究化学中毒与急性缺氧两因素的联合效应。方法 建立常压常氧、常压缺氧和低压缺氧3种模型，以梭曼(Soman)、氰化钠(NaCN)和4-DMAP(4-dimethylaminophenol)为代表，测定大鼠、小鼠、家猫、PC12细胞、兔血红细胞等在3种模型条件下对毒物药物的行为、生化和生理指标变化。结果梭曼单独作用可导致动物协调运动下降、脑等组织含水率增加、脑组织AChE活性降低、MR下调、NE和cAMP含量增加。急性缺氧单独作用也可引起动物协调运动及自主活动的降低、脑等组织含水率的增加、外周血和脑组织AChE活性升高、MR受体上调、NE和cAMP含量增加、4-DMAP药效升高。化学中毒与急性缺氧同时作用，上述变化更加复杂。结论 化学中毒与急性缺氧两种因素同时作用于机体，对机体产生广泛而复杂的损伤作用。此种作用为两因素的联合效应。缺氧引起的机体功能下降对联合效应的增加部分贡献较大。急性缺氧既可使重要的组织成分发生质或量的变化，也会影响某些抗毒剂的作用强度。     

药物-受体作用的相互适应关系

药物-受体相互作用是复杂的,药物和酶的作用也与之类似,任何结构参量与活性之间的线性关系仅仅存在于一定范围之内,每个结构因素的某些微小变化都可能引起药理性质的明显改变。讨论药物构效关系及进行新药物设计时,应该多考虑药物分子的整体统一性,不必过分强调单因素的完美线性关系。提出并讨论了药物-受体之间存在相互适应原理,其中包括:空间效应与几何互补关系、构象调节与构象改变最小原理、范德华力、油水分配系数与生物活性之间的曲线关系、药物-受体分子轨道作用的适宜量值等。     

国外中枢神经系统药物研究进展

近年来国外对中枢神经系统（系统ＣＮＳ）药物的研究开发特别活跃。抗抑郁药是目前ＣＮＳ最大治疗药物类别，约占ＣＮＳ药品市场３４％的份额，年平均增长１６．２％。根据药物的药理作用机制，较新的抗抑郁药可以分４种类型，即５－羟色胺（５－ＨＴ）重吸收抑制剂，５－ＨＴ－去甲蛹 腺素重吸收抑制剂、可逆性单胺氧化酶－Ａ抑制剂以及双重作用于５－ＨＴ环节的抗抑郁药。第二大类别是抗焦虑药，约占ＣＮＳ药品市场２３％的份额。     

2－托品酮全合成方法改进

以环庚三烯为原料，经氰化、环加成、水解和重排降解，全合成２－托品酮，总收率４０％。本法步骤短、操作简便、收率高。     

治疗早老性痴呆药物的研究现状及前景

 目的：有关早老性痴呆的新药研究近几年在国外已经越来越受到重视，本文主要介绍国外目前治疗早老性痴呆病药物的研究现状及发展前景。方法：通过综述国外有关早老性痴呆病新药研究的资料文献，把早老性痴呆病药物分成4大类进行综述。结果：目前临床用于治疗早老性痴呆病的药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物。促进乙酰胆碱释放的药物目前正处于不同期的临床研究阶段，或已完成临床研究。结论：β-淀粉样肽可能是导致早老性痴呆病发病的直接原因，因此抗β-淀粉样肽药物是研究治疗早老性痴呆病药物的一个主要研究方向。     

非洛地平与美托洛尔复方透皮贴剂的药代动力学和生物利用度评价

目的研究非洛地平(Fel)与美托洛尔(Met)复方透皮贴剂(Fel+Met-P)在兔体内的药代动力学和生物利用度。方法6只健康新西兰白兔分2次实验,先后分别随机交叉单次给予Fel+Met-P(1+10),(3+30)和(9+90)mg.kg-1,和随机交叉单次给予Fel+Met静脉注射液〔Fel+Met-I,(0.2+2)mg.kg-1〕、口服混悬液〔Fel+Met-S,(1+10)mg.kg-1〕及2药市售缓释片〔Fel+Met-T,(1+10)mg.kg-1〕,气相色谱-电子捕获法分别测定血浆中Fel和Met浓度,DAS软件计算药代动力学参数并进行生物利用度评价。结果Fel+Met-P血药浓度可平稳维持2～3d。在Fel+Met-P不同剂量组,Fel和Met的血药峰浓度(cmax)、血药-时曲线下面积(AUC)(0→60)和AUC(0→∞)分别随Fel+Met-P剂量增加而增大,且均与剂量(D)呈良好线性关系,Fel的回归方程为cmax=6.6342D+4.355(r=0.9969)和AUC(0→∞)=295.08D+92.322(r=0.9963),Met为cmax=8.4628D+51.528(r=0.9957)和AUC(0→∞)=315.14D+1474.8(r=0.9993);不同剂量组之间Fel和Met的达峰时间(tmax)、平均吸收时间(MAT)、平均驻留时间〔MRT(0→60)和MRT(0→∞)〕及各自绝对生物利用度均无显著性差异。与Fel+Met-S和Fel+Met-T比较,Fel+Met-P3个剂量组Fel和Met的tmax和MRT(0→∞)均延长,tmax分别为(21.5±8.1)～(27.0±12.3)和(25.3±14.4)～(37.5±10.0)h,MRT(0→∞)分别为(28.5±2.7)～(31.8±0.8)和(28.1±4.4)～(31.8±1.3)h;与Fel+Met-S比较,Fel的绝对生物利用度分别为Fel+Met-S的2.25,2.75和2.28倍,Met分别为Fel+Met-S的2.10,1.90和1.64倍;与Fel+Met-T比较,Fel的绝对生物利用度无明显变化,Met分别为Fel+Met-T的2.13,1.93和1.67倍。结论Fel+Met-P在兔体内具有缓释长效药代动力学特征,达到了提高药物生物利用度、延长药物体内驻留时间、维持平稳血药浓度和方便用药新剂型的设计目的。     

非洛地平/美托洛尔复方贴剂体外透皮特性及皮肤刺激性考察

目的 制备非洛地平/美托洛尔复方透皮贴剂,考察其对离体兔皮的经皮渗透性及对家兔皮肤的刺激性.方法 采用改良的Franz透皮扩散装置,以离体兔皮为渗透屏障,NS-乙醇(6040)为接受液,用HPLC法同时测定经皮渗透液中两药浓度并计算其渗透动力学参数.通过皮肤刺激性试验法考察该贴剂对家兔皮肤的刺激性.结果 非洛地平/美托洛尔复方透皮贴剂中非洛地平和美托洛尔48h内均以零级动力学经兔皮转运,并具一定同步性;该贴剂对家兔皮肤无刺激性.结论 非洛地平/美托洛尔复方透皮贴剂缓释长效特征明显,药物体外经皮渗透性较好且稳定,符合经皮给药系统应对皮肤无刺激性的设计要求.