胆红素代谢酶UGT1A1介导的中药不良反应研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）是哺乳动物体内分布的一种重要的Ⅱ相代谢酶,其不仅介导了大量临床药物、毒物的代谢清除,还是机体参与内源性毒性物质胆红素代谢清除的唯一代谢酶。药物或食品中的化学成分对UGT1A1的强烈抑制会引发多种不良反应,如药物/草药-药物相互作用、高胆红素血症、肝功能异常及神经毒性等。近年来,研究发现许多草药提取物及其化学成分可通过强效抑制UGT1A1引发药物-草药相互作用等不良反应。结合药物代谢及药物毒理学相关领域的新近研究进展,系统总结了UGT1A1抑制剂筛选与评价常用方法,以及中草药化学成分对UGT1A1抑制作用的研究进展。上述信息对于临床安全合理的使用中草药,尤其是在中西药联用或中药方剂使用过程中尽可能避免因UGT1A1抑制引发的不良反应,具有重要指导意义。     

O-葡萄糖醛酸苷的生物合成研究进展

葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的一类代谢反应,其中O-葡萄糖醛酸结合是最常见的反应类型。O-葡萄糖醛酸苷的制备对于准确评估葡萄糖醛酸代谢产物的药理活性及安全性、药物代谢和药动学定量分析等研究至关重要。利用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)生物合成目标代谢物是制备葡萄糖醛酸苷的重要手段之一。综述了近年来利用生物转化技术制备O-葡萄糖醛酸苷的研究进展,包括利用植物、微生物、动物来源及人重组UGT酶等不同方法制备O-葡萄糖醛酸苷的最新进展,同时还综述了近年来国内外通过对生物反应体系和转化工艺的改进与优化,实现葡萄糖醛酸苷高效制备的相关技术和工艺特点。     

红景天苷对高原红细胞增多症大鼠红细胞膜结构和功能的影响

目的研究红景天苷对高原红细胞增多症(HAPC)大鼠红细胞膜结构与功能的影响,为红景天苷防治HAPC提供科学依据。方法 40只Wistar大鼠随机分为对照组、HAPC模型组及红景天苷高、中、低剂量(200、100、50 mg/kg)组,每组8只,雌雄各半。除对照组外,其余4组制备HAPC模型。对照组、模型组大鼠ig生理盐水,红景天苷组大鼠同时ig红景天苷,给药体积为10 mL/kg,1次/d,连续给药40 d。给药结束后,股动脉取血,采用生化、酶联免疫法测定大鼠红细胞膜脂质流动性和红细胞膜总胆固醇含量、总磷脂含量,以及磷脂成分磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)的含量,Na~+,K~+-ATPase和Ca~(2+),Mg~(2+)-ATPase的活性,红细胞内Na~+和Ca~(2+)浓度。结果红景天苷可显著提高HAPC大鼠红细胞膜脂质流动性和红细胞膜总磷脂、PA、PC、PE、PS含量,提高Na~+, K~+-ATPase和Ca~(2+), Mg~(2+)-ATPase的活性;显著降低红细胞膜总胆固醇含量、红细胞内Na~+和Ca~(2+)浓度。结论红景天苷可通过调控红细胞膜脂质成分,改善红细胞膜的功能和细胞代谢活动,进而缓解HAPC的相关症状。     

红景天苷防治缺血再灌注损伤的药理作用及相关机制研究进展

缺血组织内的代谢供需失衡可诱发严重的组织缺氧和功能障碍,及时恢复再灌注是心肌梗死、脑卒中和其他缺血性疾病的主要救治选择,但是再灌注会进一步激活炎症反应、加重氧化应激和细胞死亡等,进而加剧缺血组织的损伤。红景天苷是存在于红景天属植物中的一种酚类化合物,近年来越来越多研究证实红景天苷能有效防治心、脑、肝等组织的缺血再灌注损伤(IRI)。从抗氧化应激、缓解炎症反应、抗细胞凋亡、抑制兴奋性损伤、减缓自噬、改善血管内皮功能等方面,对红景天苷干预IRI的药理作用及相关机制研究进行综述,为红景天苷相关新药开发提供依据。     

中药在新冠肺炎防治中的应用和研究进展

中医药早期介入、中西医结合治疗是提高新型冠状病毒肺炎(简称"新冠肺炎",COVID-19)治愈率、降低病死率的重要手段。综述中药防治新冠肺炎的药理依据和临床应用,以及防治新冠肺炎中药的研究策略,特别介绍了本次新冠肺炎防控中临床应用有效的中药复方如清肺排毒汤等。在传承中医药理论和原则基础上,坚持以中医药理论为指导,同时借助大数据、人工智能和系统生物学等先进技术和手段,通过多学科交叉构建多水平、多维度的药效筛选和评价研究体系,从而更系统、深入和全面地揭示中药药效物质基础、作用靶点、作用机制,进一步挖掘中医药精髓。     

阿卡宁的氧葡萄糖醛酸化代谢通路研究

目的对紫草素的立体异构单体阿卡宁的氧葡萄糖醛酸代谢通路进行研究和表征。方法采用液相色谱和质谱联用方法检测阿卡宁和其葡萄糖醛酸化代谢产物;将阿卡宁在人肝微粒体(HLM)、人肾微粒体(HKM)以及重组人类葡萄糖醛酸转移酶(UGT)中孵育,观察代谢轮廓、筛选参与催化的重组单酶、考察酶动力学;通过相关性分析以及化学抑制实验阐明UGT单酶对阿卡宁的选择性。结果阿卡宁在含尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)的HLM孵育中,可以检测到1个UGT代谢产物。UGT单酶筛选发现UGT1A9高选择性催化阿卡宁。酶动力学研究显示在HLM、HKM和UGT1A9中阿卡宁的UGT代谢都呈底物抑制模式,并且表观亲和常数(Km)在3.75~4.50μmol/L。阿卡宁和已知UGT1A9探针底物异丙酚在12例个体人肝中的UGT代谢具有很好的相关性,R2为0.88。化学抑制实验显示在HLM中,厚朴酚和尼氟灭酸对阿卡宁的UGT代谢具有明显的抑制作用;睾酮、雷公藤红素和尼罗替尼对阿卡宁的UGT代谢均无明显抑制作用。结论 UGT代谢是阿卡宁(紫草素)在人体的重要代谢途径之一,阿卡宁是人类UGT1A9的一个高选择性探针底物。     

基于淫羊藿次苷Ⅱ代谢行为的体外药物相互作用研究

目的 应用体外实验方法筛选淫羊藿次苷Ⅱ在肝微粒体中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）抑制剂,为改善淫羊藿次苷Ⅱ生物利用度提供新思路。方法 首先选择槲皮素、山柰酚、桔皮素、柚皮素、水飞蓟素、草质素、胡椒碱、甘草查尔酮A以及异银杏双黄酮作为抑制剂筛选对象,对以上9种化合物在人肝微粒体、人肠微粒体、大鼠肝微粒体、猴肝微粒体及小型猪肝微粒体中对淫羊藿次苷Ⅱ葡萄糖醛酸化反应的抑制作用进行初步研究。抑制剂分别选择低、中、高3个浓度（1、10、100 μmol/L）,采用超快速高效液相色谱（UFLC）法测定代谢产物生成速率,以UGT代谢酶残余活性评价抑制能力。从中筛选出抑制能力较强的化合物（半数抑制浓度IC₅₀≤10 μmol/L）,对其在人肝微粒体中的抑制机制进行系统研究并计算IC₅₀及抑制常数（K_i）值。IC₅₀值的测定采用单一底物浓度法,在不同浓度代谢酶抑制剂的孵育体系中,代谢产物的生成速率不同,应用非线性回归分析计算而得。K_i的测定需在孵育体系中设计3～4个底物浓度以及4～5个包括0点在内的抑制剂浓度,抑制动力学类型通过Dixon作图法和Lineweaver-Burk作图法确定,采用二次作图法计算K_i。结果 山柰酚、槲皮素及甘草查尔酮A对淫羊藿次苷Ⅱ在不同种属肝微粒体及人肠微粒体中的葡萄糖醛酸化反应均具有较强的抑制作用;对在人肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应抑制作用的IC₅₀值分别为（1.01±0.26）、（4.65±0.51）、（5.34±1.00） μmol/L;Dixon作图法及Lineweaver-Burk作图法表明,甘草查尔酮A能够竞争性抑制淫羊藿次苷Ⅱ在人肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应,K_i值为0.18 μmol/L;槲皮素遵循混合型抑制动力学模型,K_i值为0.23 μmol/L;山柰酚符合非竞争型抑制动力学模型,K_i值为0.36 μmol/L。结论 山柰酚、槲皮素及甘草查尔酮A能够降低淫羊藿次苷Ⅱ在不同种属肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应速率,使代谢产物生成减少,清除减慢。     

仿制药质量和疗效一致性评价工作建议

目前,中国医药产业正处于蓬勃发展期,国家在此时推行仿制药质量一致性评价对提升中国制药行业整体水平,保障公众用药安全等具有重大意义。本建议针对当前中国制药行业在药品质量一致性评价中面临的困惑,结合国外药品评价相关制度和经验,从药品分类及其申报原则、药品终点评价指标及其科学内涵、仿制药生物等效性评价相关原则等方面进行了细致剖析,并归纳总结了药品质量一致性和优劣性的评价原则及注意事项。此外,作者还针对中国制药行业的现状和存在的一些具体问题,提出了仿制药质量和疗效一致性评价的一些具体工作建议。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的胆汁酸代谢过程及其内源和外源影响因素研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases, UGTs)作为人体中一种非常重要的II相代谢酶,不仅参与外源性化合物代谢清除,也在胆汁酸等内源性物质的代谢调控中扮演重要角色。解析尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的胆汁酸代谢过程及其内源和外源影响因素有助于增强对相关疾病的治疗和预防。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶对胆汁酸代谢调控作用受到多种内源性和外源性因素影响。本文将重点探讨核受体、遗传因素、外源化合物及肝脏相关疾病等因素对UGT酶作用的影响,讨论体内潜在的胆汁酸动态平衡干预机制。     

马兜铃酸体内代谢及致毒过程研究进展

马兜铃酸为一类硝基菲羧酸。长期食用或服用含马兜铃酸的食物、中药等可导致泌尿系统和消化系统的病理学改变，造成脏器纤维化以及输尿管移行上皮细胞癌、结肠腺癌、浸润性导管乳腺癌等疾病。马兜铃酸I作为其主要毒性成分可直接引发间质性肾病或者脏器纤维化，其活性代谢产物可与DNA形成加和物，引起体内关键肿肿瘤抑制基因p53的突变，诱发癌症。本文主要综述了马兜铃酸的体内代谢过程，患病个体在代谢敏感性中的个性化特征以及马兜铃酸肾病和巴尔干地方性肾病的临床验证研究结果。揭示中药毒性成分的体内代谢过程、易感人群特征、潜在危险性、致病因素间的因果关系论证，提供了一个综述性范例。