丹酚酸A对大鼠血浆中同型半胱氨酸调节作用的药动学-药效学结合模型

同型半胱氨酸(Hcy)是独立的心血管危险因子,降低Hcy水平有利于减少心血管疾病风险。以大鼠急性蛋氨酸(Met)负荷作为药理模型,就丹参水溶性物质主要活性成分丹酚酸A(SalA)对大鼠血浆中Hcy调节作用进行了药动学和药效学研究,发现1,2.5,5 mg/kg 3个剂量的SalA对Met负荷引起的血浆中总同型半胱氨酸（tHcy）升高有降低作用,并且存在一定的剂量依赖性。本文建立了基于SalA对Hcy调节作用机制的药动学-药效学结合(PK-PD)模型,较好的拟合了药动学和药效学的实验结果,并与丹参素(DSS)对Hcy调节作用的PK-PD模型结果进行比较,定量揭示了SalA对tHcy升高促进作用以及转硫途径消除作用与DSS的差异：SalA对于tHcy上升促进作用弱于DSS,但是对于tHcy转硫途径消除的作用强于DSS。     

中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型的建立

建立中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型(PPK),评价奈必洛尔临床药代动力学的显著影响因素。收集25名健康志愿者的临床资料,进行单剂量和多剂量给药试验,志愿者口服奈必洛尔5 mg后,以LC-MS/MS法测定奈必洛尔血药浓度,用非线性混合效应模型法(NONMEM)建立奈必洛尔PPK模型,并用自举法进行验证。结果表明：奈必洛尔在健康志愿者体内的药代动力学可用二房室模型描述,个体间变异符合乘法模型。奈必洛尔中央室分布容积及清除率的群体典型值分别为1.84×10³ L和7.68×10² L/h。体重、舒张压、血尿素氮和代谢表型均对奈必洛尔的PPK参数有显著影响。自举法的验证结果与模型计算值相符。所建立的PPK模型可以较好的解释奈必洛尔药代动力学个体差异显著的原因,为奈必洛尔在中国人群中的临床合理用药提供药代动力学参考。     

LC-MS/MS法测定人血浆中8′-羟基二氢麦角隐亭浓度及其在生物等效性研究中的应用

建立一种快速测定人血浆中8′-羟基二氢麦角隐亭 (8′-OH-DHEC)浓度的LC-MS/MS 法,以曲马多为内标,采用C₁₈反相柱(150 mm×2.0 mm,5 μm),柱温35 ℃。流动相为甲醇-水(含0.1%甲酸),流速0.2 mL/min;电喷雾离子化(ESI),正离子扫描,选择性反应监测(SRM）8′-OH-DHEC m/z 594.3→270.0;曲马多m/z 264.1→58.3。本方法专属性强,8′-OH-DHEC在50~4 000 pg/mL 呈良好的线性关系,r =0.999 3,最低检测浓度为50 pg/mL,低、中、高浓度下的日内及日间精密度、准确度、稳定性等均符合生物样品测定要求。本方法应用于22名健康受试者口服4 mg 麦角隐亭的生物等效性研究,结果表明此方法专属性强,快速灵敏,适用于临床剂量下麦角隐亭药代动力学及生物等效性研究。     

药物代谢酶基因型与药物反应相关性研究近况

药物代谢酶的基因多态性是引起药物反应个体差异的重要原因。进行药物代谢酶基因型与药物反应的相关性研究有助于根据个体的基因型确定临床给药方案,最大程度地提高药物的疗效,并有效减少不良反应发生率,实现基因导向个体化药物治疗。综述药物代谢酶基因型与药物反应相关性研究的近况,为个体化药物治疗提供指导。     

生物技术药物免疫原性检测中改善药物耐受研究进展

随着大量生物技术药物的研发,生物技术药物的评价越来越受到重视。与传统小分子药物不同,生物技术药物在体内产生的抗药抗体(ADA)可能会中和药物的活性,造成在非临床和临床研究中观察到的效应并非药物真正的药理和毒性反应,因此需要对药物的免疫原性进行评价。通过检测ADA可评价药物的免疫原性。检测ADA的主要干扰物质为药物本身。目前,最广泛使用的桥联ELISA无法检测药物-ADA复合物,会导致假阴性结果,影响检测的准确度。药物耐受作为免疫原性检测方法学验证中的一项重要指标,应尽可能减少游离药物的干扰,客观反映体内ADA水平。因此,恰当的样品前处理是测定结果准确性的关键。目前已报道的前处理方法有液相ELISA、酸处理、沉淀与酸解离、磁珠提取与酸解离和磁珠提取与热解离等,这些方法均有助于减少药物干扰,改善药物耐受。