肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化

首先,以二苯基乙二酮和2-氨基乙酰胺为原料,通过环合反应和羟基氯代合成了5,6-二苯基吡嗪-2-醇（Ⅰ） 和5-氯-2,3-二苯基吡嗪（Ⅱ）。其次,化合物?Ⅱ?与4-异丙氨基丁醇反应得到4-［（5,6-二苯基-2-基）（异丙基）氨基］-1-丁醇（Ⅲ）。然后,化合物?Ⅲ?和溴乙酸甲酯发生Willianmson反应得到2-｛4-［N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基］丁氧基｝乙酸甲酯（Ⅳ）。最后,Ⅳ与甲基磺酰胺在叔丁醇钠作用下缩合得到目标产物Selexipag。对各步反应进行了优化,羟基氯代反应条件为: n （Ⅰ）∶n （POCl3）=1.0∶1.7,120?℃反应4 h。胺基化条件为: n （4-异丙氨基丁醇）∶n （Ⅱ）=4.0∶1.0,170?℃反应68?h。Willianmson反应条件为: n （Ⅲ）∶n （溴乙酸甲酯）∶n （四丁基溴化铵）∶n（氢氧化钠）=1.0∶1.0∶0.1∶15.0,甲苯为溶剂,80?℃反应5?h。酰胺化反应条件为: n （Ⅳ）∶n （甲基磺酰胺）∶n （叔丁醇钠）=1.05∶1.0∶1.5,室温反应2 h。优化工艺总收率达到74.5%,且反应条件温和,分离方法简单,适合工业化生产。