谷氨酸转运体亚型谷氨酸转运体1与其调控药物的研究进展

胞外谷氨酸浓度的动态平衡是由谷氨酸转运体精确调控的,谷氨酸转运体功能或表达失调时导致胞外谷氨酸水平异常,引起一系列神经系统疾病。其中谷氨酸转运体1(GLT-1)起着"谷氨酸泵"作用,近年来还发现了仅在肽链C末端发生改变的GLT-1剪切变异体;其中GLT-1a、GLT-1b和GLT-1v发现与某些疾病具有相关性。药物调控谷氨酸转运体的表达或功能,维持胞外谷氨酸正常浓度,能有效改善病理状况。目前已有多种药物被报道对谷氨酸转运体具有激动或抑制作用,如能够上调GLT-1活性的药物有头孢曲松、苯环己哌啶、胞二磷胆碱、利鲁唑、凝血酶、蛋白激酶B等;下调GLT-1活性的药物有依托咪酯、氯氮平、天冬酰胺类衍生物、内皮素等。该文将调控谷氨酸转运体的药物做一总结,为药物开发和临床治疗提供新的思路。     

盐酸格拉司琼鼻喷剂对顺铂引起比格犬呕吐的对抗作用

目的:观察盐酸格拉司琼鼻喷剂对顺铂引起比格犬呕吐的对抗作用.方法:在顺铂致比格犬呕吐模型上,分别在给予顺铂3.0 mg·kg-1(iv)前或后30 min,对动物鼻腔喷雾盐酸格拉司琼鼻喷剂作为预防和治疗给药方法,测定呕吐次数、潜伏期和持续时间,并与口服和静脉给药途径进行比较.结果:顺铂对照组5只动物全部出现反复的呕吐发作,平均呕吐次数为(19.4±11.6),呕吐潜伏期31～114 min,呕吐持续时间151～290 min,5 h后呕吐基本停止.盐酸格拉司琼鼻喷剂0.5和1.0 mg·kg-1组预防给药时呕吐动物发生比率分别为0/4和1/5,与顺铂对照组相比显著降低(P＜0.01);治疗给药时呕吐动物发生比率均为1/4,与顺铂对照组相比也均显著降低(P＜0.05).鼻喷剂组无论是预防给药还是治疗给药出现呕吐的动物,除潜伏期未见改变外,其呕吐次数和呕吐持续时间均明显减少;而与盐酸格拉司琼注射液0.5 mg·kg-1(iv)和片剂1.0 mg·kg-1(po)预防和治疗的效果相当.结论:盐酸格拉司琼鼻喷剂对顺铂致比格犬呕吐有明显的对抗作用,与静脉和口服给药剂量的效果相当.     

那格列奈类似物的合成与活性测定

目的合成新型那格列奈类似物,评价其对小鼠血糖的影响.方法以N-异丙基哌嗪、N-异丙基哌啶-4-羧酸、反式-4-二甲氨基环己烷-1-甲酸及各种取代苯丙氨酸为原料合成目标化合物,并通过小鼠禁食后给药、口服葡萄糖、采尾血测血糖,来确定新化合物对血糖值的影响.结果共合成43个新化合物,经元素分析、红外光谱、旋光、核磁共振氢谱和质谱确定结构;其中化合物1对小鼠血糖升高有明显的抑制作用.结论所合成的那格列奈类似物(1)有明显降糖活性,且手性中心为S构型,与对照药构型相反.     

罗格列酮钠在2种糖尿病动物模型上的降糖作用

目的:评价罗格列酮钠在2种糖尿病动物模型上的降糖作用.方法:四氧嘧啶糖尿病胰岛素抵抗大鼠灌胃给予罗格列酮钠(3,6,12μmol·kg-1)和马来酸罗格列酮(6,12μmol·kg-1),qd,连续14d后,测定血清葡萄糖含量及葡萄糖耐受量.遗传性黄色KKay糖尿病小鼠灌胃给予罗格列酮钠(10,30μmol·kg-1),qd,连续6周后,测定胰岛素耐量.血清葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶法.结果:在四氧嘧啶糖尿病胰岛素抵抗大鼠模型上,罗格列酮钠3,6μmol·kg-1组和马来酸罗格列酮6,12μmol·kg-1组的空腹血清葡萄糖均显著低于模型对照组.罗格列酮钠3μmol·kg-1与马来酸罗格列酮6μmol·kg-1组的葡萄糖耐量的药-时曲线下面积(AUC0～2)较模型对照组分别下降38%和31%.在遗传性黄色KKay糖尿病小鼠模型上,罗格列酮钠10μmol·kg-1组有显著的胰岛素增敏作用,而30μmol·kg-1组未见效果.结论:罗格列酮钠在四氧嘧啶糖尿病胰岛素抵抗大鼠和遗传性黄色KKay糖尿病小鼠上,均有显著的降糖作用,与马来酸罗格列酮的降糖作用相当.     

罗格列酮钠急性毒性评价

目的:评价罗格列酮钠的急性毒性.方法:小鼠尾静脉注射或灌胃给予罗格列酮钠,用Bliss法计算LD50值.大鼠灌胃给予罗格列酮钠、马来酸罗格列酮进行最大耐受量实验,存活动物在给药后d6,用Kinetic法、溴甲酚绿法和双缩脲法,日立7020型自动生化分析仪上测定肝功的血浆生化指标.结果:小鼠尾静脉注射罗格列酮钠的半数致死剂量(LD50)值为619.2μmol·kg-1(相当于234.7mg·kg-1),雌雄鼠死亡未见明显差异.小鼠灌胃罗格列酮钠的LD50值为6 343μmol·kg-1(相当于2 404 mg·kg-1),雄性鼠死亡率略大于雌性.罗格列酮钠与马来酸罗格列酮大鼠灌胃6 343μmol·kg-1(分别相当于2 404和3 000mg·kg-1),罗格列酮钠动物死亡率为20%;马来酸罗格列酮未见动物死亡.罗格列酮钠7 916μmol·kg-1(相当于3 000mg·kg-1)组动物死亡率为45%.给药后d6,两组动物各项血浆生化指标与对照组比较,未见显著性差别.结论:罗格列酮钠与马来酸罗格列酮的急性毒性相似.     

阿片受体寡聚化的研究进展

阿片受体寡聚化包括同源寡聚化和异源寡聚化，寡聚化的受体具有不同的结构和功能，产生新颖的信号转导单元，增加了受体调控的精确性和复杂性。本文综述了近年来阿片受体寡聚化的研究进展。     

蛋白激酶在阿片受体脱敏中的作用

阿片类镇痛药耐受性在受体水平的变化包括：受体下调、内吞和G蛋白脱偶联。在阿片受体的信号转导过程中，蛋白激酶(PKA，PKC，CaMKⅡ，GRK和MAPK)对阿片类镇痛药的耐受性、依赖性及阿片受体与谷氨酸受体之间的相互作用等方面起作用。本文综述了蛋白激酶在阿片受体脱敏中的作用。     

6β-纳曲醇与纳曲酮拮抗吗啡镇痛作用的比较

目的　比较 6 β 纳曲醇 ( 6 β naltrexol,6 β NOL)与纳曲酮 (naltrexone ,NTX)拮抗吗啡的镇痛作用。 方法　用小鼠热板法和小鼠热辐射甩尾法 ,sc和ig两种途径研究 6 β NOL和NTX拮抗吗啡镇痛作用的强度和有效时间。用放射配体结合实验研究 6 β NOL和NTX对阿片受体的亲和力。 结果　小鼠热板法和甩尾法显示 ,6 β NOL的抗吗啡镇痛作用强度和有效时间分别约为NTX的 ( 6 1± 1 7) %和 3～ 4倍 ;po拮抗吗啡镇痛作用强度约为sc的 30 % ,与NTX相近。在受体水平 ,6 β NOL对阿片 mu受体的亲和力约为NTX的 12 5 % ,这与它们在整体水平拮抗吗啡镇痛作用的强度相近。结论　 6 β NOL抗吗啡镇痛作用比NTX弱 ,但作用时间长     

内皮素与心血管功能研究的最新进展

随着内皮素（ET）受体拮抗剂和转基因动物的大量研究，ET更多的生物学特性被发现，极大地加深了人们对内皮素作用的客观认识，尤其对维持正常心血管功能的调节及其与一氧化氮、血管紧张素Ⅱ等血管活性物质的关系有新的观点。而最初的关于ET仅作为强烈的血管收缩剂调节血压、过量表达导致各种疾病等观点受到挑战。如早期认为ET-1参与了缺血/再灌注损伤的发生发展，而最新研究表明，缺血前预先给予ET-1具有心脏保护作用，且ET-1具有心脏正性肌力的作用等。因此对其受体拮抗剂的某些临床应用提出质疑。     

起效时间与有效时间对药物依赖潜能的影响

药动学因素可以影响药物的依赖潜能。成瘾性药物起效越快,依赖潜能越大,其机制可能包括起效时间对药物欣快效应、强化效应以及精神运动效应的影响。延长药物的有效时间虽然可使动物自身给药反应率下降,但对药物依赖潜能的高低可能没有明显的影响。理解药动学因素与药物依赖潜能的关系将有助于临床合理用药以及新型药物的研发。