G蛋白偶联受体二聚化在药物开发中所发挥的特异性作用(英文)

G蛋白偶联受体(GPCRs)是与G蛋白相偶联的七次跨膜受体,其成员有上千种,是重要的药物靶点之一。目前,GPCRs相关药物占市场上药物的40%-50%。在过去的十年中,对GPCRs主要以单体的形式存在着的这一假说做出了重新评估,大量事实证明GPCRs也能以同源或异源二聚体,甚至是高阶寡聚体的形式存在,比较热门的领域是GPCRs二聚化。最近研究表明同源或异源二聚化有不同于单体的特异功能特征,包括配体识别、信号转导、运输等。同时,在较少副作用治疗疾病的新药开发上,具有不同病理和信号转导途径的二聚体的出现开辟了新的领域。本综述主要介绍二聚体的特异结构及其特异的信号转导途径,从而有助于在GPCRs药物开发中取得丰硕的成果。     

5-HT_(2A)R异源二聚体功能研究进展北大核心CSCD

血清素2A受体(5-HT_(2A)R)作为致幻剂、抗抑郁药、抗焦虑药和非典型抗精神病药物等许多精神活性药物的作用靶点,受到人们的广泛关注。5-HT_(2A)R属于G蛋白偶联受体(GPCRs),与mGluR2、D_(2)R和CB_(1)R等多种GPCRs形成异源二聚体。二聚体中的mGluR2、D_(2)R与CB_(1)R影响5-HT_(2A)R偶联的信号通路和诱导的动物行为,并且3种受体分别被敲除后,致幻性5-HT_(2A)R激动剂诱导产生的甩头反应次数明显降低。基于5-HT_(2A)R/mGluR2、5-HT_(2A)R/D_(2)R和5-HT_(2A)R/CB_(1)R异源二聚体的重要性,该文将3种受体与5-HT_(2A)R形成异源二聚体的发现与功能进行详细综述,为探寻以5-HT_(2A)R为靶点的精神活性药物作用机制提供参考。     

G蛋白偶联受体二聚化研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR s)是最大的细胞膜受体家族,具有七螺旋跨膜肽段结构。近年来,越来越多的研究认为这些受体以二聚体的形式参与调节生理活动,对信号识别及转导有重要作用。随着生物技术及分子生物学的发展,GPCRs二聚体研究已取得了很大的进展。该文就这些方面及同源、异源二聚体对受体结合及信号转导的重要作用作一简述。     

GPCR偏向性配体介导的选择性功能

G蛋白偶联受体(GPCR)是当今药物治疗中最有效靶向作用的受体超家族之一,它在人类的正常生理状态和疾病过程中都发挥着极大的功效。近年研究发现,GPCR脱敏作用的调节器β-arrestin,可作为真正的衔接蛋白将信号转导到多重效应途径。β-arrestin介导的信号对生化和功能方面的影响力都不同于传统G蛋白介导的信号。由此发现辨别出的多种G蛋白-偏向配体或β-arrestin偏向配体,不仅是用来研究GPCR信号生化特征的有效工具,还具有被开发成治疗药物的潜力。因此,该文就偏向性配体的特点、作用机制、药理学作用及研究偏向性配体的技术进行综述。     

G蛋白偶联受体异源表达技术研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)是具有7次跨膜螺旋的细胞整合膜蛋白,大约占人类蛋白质组的3%,它们广泛地参与到人体的细胞增殖、分化和迁移等各类生理活动中,是一类非常重要的药物作用靶点。GPCRs的结构学研究进展缓慢,因为它们在体内含量很低,必须通过体外重组技术才能获得大量有活性的GPCRs用于结构学研究。近年来,GPCRs已经在大肠杆菌、酵母、哺乳动物、昆虫杆状病毒、无细胞等多种异源表达系统中成功表达,该文对GPCRs在不同表达系统的高水平表达策略进行综述,为GPCRs的分子结构研究和以GPCRs为作用靶点的药物筛选研究奠定基础。     

修饰性肽配体的作用机制、应用及筛选进展

修饰性肽配体是在抗原表位的基础上对表位进行氨基酸改造形成的具有免疫调节活性的短肽，已经在治疗自身免疫疾病、恶性肿瘤和病毒感染等疾病方面显示出良好的应用前景。一方面，修饰性肽配体可通过影响天然抗原表位、主要组织相容性复合体和T细胞受体形成的三分子结构发挥特异性免疫调节作用；另一方面，修饰性肽配体还可通过改变抗原呈递细胞内信号、旁路抑制和激发异源性免疫反应等机制发挥治疗作用。结合使用噬菌体展示技术对肽库进行筛选，可获得大量高特异性和高亲和力修饰性肽配体。修饰性肽配体作为潜在抗原特异性药物的重要来源正在受到广泛关注。     

胰岛素样生长因子-1受体和胰岛素受体双重抑制剂类抗癌药Linsitinib

胰岛素样生长因子-1(IGF-Ⅰ)受体是一种跨膜受体酪氨酸激酶,与许多人类肿瘤的发生发展密切相关,由胞外α亚单位和含跨膜及胞内区部分的β亚单位构成,其中α亚单位负责与IGF-Ⅰ和-Ⅱ等可溶性IGF-Ⅰ受体配体结合,而β亚单位则发挥胞内受体酪氨酸激酶作用.与配体结合后,IGF-Ⅰ受体的同源二聚体和IGF-Ⅰ受体-受体酪氨酸激酶的异源二聚体便自身磷酸化,并激活下游PI3K/Akt/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Ras/有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路,最终抑制细胞凋亡,促进细胞生长和迁移,导致肿瘤的生长和转移.     

G蛋白偶联受体的二聚化及其意义

G蛋白偶联受体(G protein couple receptors,GPCRs)是一个超大的膜受体家族,可以被不同的配体所激活,如激素、多肽、氨基酸、光粒子等。通过与这些配体结合,它们可以介导许多的信号传导,通过激活细胞内的G蛋白,从而激活不同的细胞内通路,产生不同的生物学效应。在对GPCRs的研究初期,普遍认为它们是以单体形式存在并发挥作用的,但后来大量证据表明,绝大多数GPCRs存在二聚化甚至更高的聚合形式,并以此形成基本的功能单位。二聚化可以发生在同受体、相似家族受体或不同家族受体分子之间,其作用可以体现在受体信号传导通路中的诸多环节,如与配体的结合、受体的激活、失敏及运输等。     

别构调节G蛋白偶联受体及该受体别构调节剂研究

G蛋白偶联受体(GPCRs)介导多数激素及神经递质的细胞信号转导,同时也是最重要的药物作用靶点。相对于正位作用,对GPCRs别构调节具有能够达到高选择性、模拟生理性调制受体以及不易过度激活受体的特点而受到关注,A、B、C三族GPCRs均有别构调节剂被发现,有些已被用于临床。随着GPCRs别构理论研究的深入,若在别构调节剂开发策略指导下进行定向筛选和结构改造,将会获得更有前途的治疗药物。     

纳米抗体在G蛋白偶联受体研究中的应用

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)含7次跨膜螺旋,是人体最大的膜蛋白受体家族,在多种疾病的进程中起关键作用,也是非常重要的药物靶点。目前上市药物中有30%～40%为靶向GPCRs药物。纳米抗体(nanobody)又称为单域抗体(single-domain antibody, sdAb),因其分子质量小、生化性能良好、与“裂缝或空腔”亲和力高等特性,成为研究GPCRs的重要工具。且纳米抗体具有较长的互补决定区3 (complementarity determining region 3, CDR3)环,可使其深深地插入受体的配体结合口袋中,与GPCRs高效结合。本文归纳了纳米抗体的特性及其在GPCRs研究中的相关应用,并简要介绍了目前靶向GPCRs纳米抗体的产生途径,为纳米抗体在GPCRs研究应用方面提供新的思路和方法。