抗HER2/neu受体拟肽修饰的紫杉醇白蛋白纳米粒的血液毒性和病理学毒性研究（英文）

纳米制剂具备高载药量、靶向性积聚以及表面修饰性质,被广泛应用于临床诊断和治疗,但是相关的毒性研究很少。为了研究白蛋白纳米制剂静脉注射后对正常组织的毒性,我们先通过高压均质法制备稳定、均一的紫杉醇白蛋白纳米粒,通过共价键将靶向肿瘤细胞HER2/neu受体的拟肽AHNP结合于纳米粒表面得到靶向修饰的纳米粒,并考察其理化性质。建立HER2受体过表达的荷瘤裸小鼠模型,静脉注射纳米制剂和紫杉醇传统注射液后取血进行血常规比较分析,发现紫杉醇白蛋白纳米粒和AHNP靶向修饰的紫杉醇白蛋白纳米粒均避免了传统注射液引起的粒细胞减少症和贫血作用。对动物肿瘤和重要组织进行病理切片、H&E染色分析,发现AHNP靶向修饰显著提高紫杉醇白蛋白纳米粒的抗肿瘤效果。紫杉醇白蛋白纳米粒和紫杉醇溶液均引起严重的肝损伤,AHNP靶向修饰能显著降低纳米粒对于肝脏的损伤,但可能增加个别动物的肺部损伤。     

叶酸介导肿瘤靶向紫杉醇纳米粒冷冻干燥工艺及其表征

目的:研究了叶酸介导紫杉醇白蛋白纳米粒的冻于工艺及其表征.方法:选用甘露醇、牛血清白蛋白及海藻糖三种冻干保护剂,以叶酸介导紫杉醇白蛋白纳米粒冻干前与复溶后聚集状态(平均粒径和多分散系数)、表现形态、稳定性系数fc及Zeta电位为指标,筛选冻干保护的合适浓度,并考察在适当浓度下纳米粒微观形态及复溶后8小时连续稳定性.结果:三种冻干保护剂在浓度不小于1％时起到保护作用.与无保护剂样品相比,冻干后紫杉醇纳米粒粒径更小,分布范围更窄,能够在水相中充分溶解,且在复溶后连续8小时内有良好的稳定性.结论:通过对叶酸介导紫杉醇白蛋白纳米粒冻干工艺及表征的研究,证明合适的冻干保护剂浓度条件下可以获得稳定的紫杉醇纳米粒冻干注射剂.     

多西紫杉醇白蛋白纳米粒的制备及体外评价

目的：制备多西紫杉醇白蛋白纳米粒，考察白蛋白和多西紫杉醇的处方量及乙醇加入量等因素对其形态、粒径、Zeta电位、收率、包封率、载药量和体外释药特性的影响，并对处方工艺进行优化。方法：采用去溶剂化-化学交联法制备多西紫杉醇白蛋白纳米粒，透射电镜观察纳米粒形态，马尔文激光粒度仪测定其粒径分布及Zeta电位，考马斯亮兰-酶标仪法测定纳米粒收率，HPLC法测定纳米粒包封率和载药量；以累积释药百分率为指标，通过方程拟合释药曲线，考察制剂的体外释药特性。处方优化采用星点设计-效应面优化法，应用SAS统计软件对数据进行处理。结果：优化处方制得的纳米粒为类球形，平均粒径65．3nm，Zeta电位-31．4mV，纳米粒收率95．0％，包封率74．3％，载药量4．65％，制剂24小时体外累积释药百分率为74．4％。结论：难溶性抗癌药物多西紫杉醇可以采用去溶剂化-化学交联法制备成白蛋白纳米粒，其粒径小，稳定性高，可显著提高多西紫杉醇在水相中的浓度。其优化处方中药物的释放显著慢于原料药磷酸盐缓冲溶液的释放，具有缓释效果。     

白蛋白纳米粒药物传递系统的研究进展

目的综述白蛋白纳米粒作为药物传递系统的最新研究进展。方法依据国内外研究文章及专利文献共63篇,将白蛋白的性质及功能、白蛋白纳米粒的制备工艺、靶向肿瘤作用机理、上市药物及其临床前和临床实验结果进行了概括。结果白蛋白是一种良好的药物载体,显示独特的靶向肿瘤机理;白蛋白纳米粒的制备方法中二硫键形成法相对于其他制备方法具有显著优点,避免了很多基于溶剂传递的传统剂型中存在的潜在问题,由其制备的上市药物紫杉醇白蛋白纳米粒(Abraxane)具有较好的临床疗效。结论白蛋白纳米粒给药系统的研究有着重要的临床意义及发展前景。     

紫杉醇PLGA纳米粒大鼠生物利用度的测定

目的制备紫杉醇PLGA纳米粒,以紫杉醇注射液为参比制剂,进行生物利用度考察。方法以乳化-溶剂挥发法制备紫杉醇纳米粒,用HPLC法测定全血中的药物浓度,计算紫杉醇纳米粒的生物利用度。结果紫杉醇纳米粒外观圆整,平均粒径为99.0nm,Zeta电位58.3mV,平均包封率为56.77%,载药量为7.10%。大鼠口服给药后,紫杉醇纳米粒的绝对生物利用度达到19.5%。结论纳米载药系统的制备有利于促进紫杉醇的吸收,提高了其口服生物利用度。     

新型树状大分子-多烯紫杉醇纳米粒的制备、表征及体外细胞毒作用

目的 新型树状大分子（PAMAM-co-0.25OEG,PGD）作稳定剂制备多烯紫杉醇（Docetaxel,DTX）纳米粒,以提高多烯紫杉醇的溶解度和生物利用度。方法 将多烯紫杉醇（DTX）、PGD按药载比8：1,采用超声沉淀联合高压均质法制备DTX-PGD纳米粒,动态光散射测定载药纳米粒粒径及电位;考察37℃条件下,DTX-PGD纳米粒在生理盐水、5%葡萄糖、PBS及血浆中的稳定性及DTX-PGD纳米粒的溶血性。X射线粉末衍射法测定DTX在纳米粒中的晶型形式。透析法测定DTX-PGD纳米粒的体外释放度,MTT法检测DTX-PGD纳米粒对4T1细胞的杀伤作用。结果 多烯紫杉醇在水中的溶解度提高到1.6 mg/mL（原药在水中几乎不溶）,纳米粒载药量达65.7%。DTX-PGD纳米粒粒径270.7 nm,PDI值为0.112,电位28.6 mV。DTX-PGD纳米粒在5%葡萄糖及血浆中稳定存在。扫描电镜观察纳米粒为片状,XRD图谱显示,多烯紫杉醇在纳米粒中以晶体形式存在。DTX-PGD纳米粒在PBS缓冲液中释放缓慢,有较好的缓释效果。溶血实验得知,DTX-PGD纳米粒无溶血现象,可采用静脉注射法给药。MTT结果表明,DTX-PGD纳米粒对4T1细胞较多烯紫杉醇溶液具有更强的杀伤作用。结论 PGD树状大分子可以作为一种有效的稳定剂应用到多烯紫杉醇纳米粒的制备中,DTX-PGD纳米粒有望作为一种新型的药物输送系统应用到癌症的临床治疗中。     

伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液的制备与体外评价

目的 制备伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液,并优化其处方和制备工艺,同时对所优化的白蛋白纳米粒混悬液进行评价。方法 采用单因素实验法筛选超高压微射流技术制备伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液的处方和制备工艺,考察了白蛋白纳米粒混悬液的外观形态、粒径分布等理化性质以及体外释药情况。结果 制备的伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液呈圆整的球形或类球形分布,平均粒径为(108.1±32.8)nm,PdI为0.205,Zeta电位为(-47.6±1.7)mV;伊曲康唑白蛋白纳米粒在0.5%聚山梨酯-80磷酸盐缓冲液(pH7.4)中24h累积释放73.5%。结论 采用超高压微射流技术制备伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液,工艺简便可行,重现性好,有望工业化生产。     

半乳糖化阿霉素白蛋白纳米粒的制备及其质量评价

目的:制备半乳糖化阿霉素白蛋白纳米粒,并考察了其形态、粒径、载药量、包封率和体外释药特性.方法:采用相分离法制备阿霉素白蛋白纳米粒,并在其表面偶联半乳糖苷,使之成为半乳糖化白蛋白纳米粒.激光扫描电子显微镜观察纳米粒的形态,马尔文激光粒度仪测定其粒径分布.采用紫外分光光度法测定纳米粒的载药量和包封率,并初步研究其体外释药特性.结果:电镜结果显示阿霉素纳米粒呈类球型,平均粒径为316.3 nm,纳米粒载药量为3.12%,包封率达91.82%,48 h体外累积释药率为55.71%.结论:本方法制备阿霉素纳米粒工艺简单且包封率较高.体外释药结果显示半乳糖化阿霉素白蛋白纳米粒具有明显的缓释作用.     

紫杉醇长循环固态脂质纳米粒的制备和体内外研究

目的以硬脂酸为载体材料制备紫杉醇的长循环脂质纳米粒,并考察其体内外性质。方法用“乳化蒸发-低温固化”法制备Brij78固态脂质纳米粒(Brij78-SLN)和Poluromic F₆₈固态脂质纳米粒(F₆₈-SLN);用透射电镜考察了紫杉醇纳米粒的形态;建立了脂质纳米粒和血清中测定紫杉醇的HPLC方法;考察了纳米粒于30％乙醇溶液中的体外药物释放;以市售紫杉醇注射剂对照,测定了两种纳米粒于小鼠体内的药物动力学参数。结果脂质纳米粒基本呈圆球状或椭圆球状,大小比较均匀。激光散射法测定Brij78-SLN粒径为(104±29) nm。F₆₈-SLN粒径为(220±98) nm。Brij78-SLN和F₆₈-SLN包封率分别为47%和75%。两种纳米粒都缓慢地释放药物,24 h后分别释放药物总量的8%和20%。两种纳米粒都可以延长紫杉醇的体内滞留时间,Brij78-SLN,F₆₈-SLN和紫杉醇注射剂的消除半衰期分别为4.88,10.06和1.36 h。结论硬脂酸纳米粒可能成为一种新型的药物载体。     

紫杉醇MPEG-PCL纳米粒的制备、表征及其体外释药行为研究

目的 以聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(MPEG-PCL)为载体制备紫杉醇MPEG-PCL纳米粒并对其体外释放行为进行考察。方法 采用开环聚合法合成MPEG-PCL共聚物,采用核磁共振波谱仪(¹H-NMR)、傅里叶红外光谱仪(FTIR)对其进行表征;通过共沉淀法制备了紫杉醇MPEG-PCL纳米粒,并测定了粒径分布、Zeta电位、结构特征、包封率以及载药量;同时以磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4)为释放介质考察其体外释放行为。结果 成功合成了相对分子质量为4 875的MPEG-PCL共聚物。透射电镜结果显示紫杉醇MPEG-PCL纳米粒具有规则的球形结构,纳米粒的平均粒径为(102.3±3.5)nm,PDI=0.102,药物包封率和载药量分别为(95.6±3.2)%和(8.5±0.4)%。体外释放结果显示紫杉醇可以缓慢的从MPEG-PCL纳米粒中释放出来。结论 MPEG-PCL共聚物是紫杉醇的良好载体,所制备的纳米粒具有包封率和载药量高、药物释放缓慢的特点。     

某肿瘤专科医院白蛋白结合型紫杉醇超适应证用药分析

目的调查分析某肿瘤专科医院白蛋白结合型紫杉醇超说明书使用情况,为规范临床用药提供循证依据。方法抽取2018年1月~2019年12月使用白蛋白结合型紫杉醇的1631份用药医嘱进行分析,依据国家药品监督管理局(NMPA)颁布的说明书、美国食品和药物管理局(FDA)批准的药品说明书以及美国国立综合癌症网络(NCCN)临床实践指南的推荐,对说明书外用药情况进行分析及评价。结果1631份病例中,用于说明书内适应证转移性乳腺癌有120例,占7.36%;用于说明书外适应证如黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、淋巴瘤、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、食管癌、输尿管癌等共1511例,占92.64%;其中,白蛋白结合型紫杉醇用于非小细胞肺癌和胰腺癌符合美国FDA批准,分别为259例和353例;用于转移性黑色素瘤、局部晚期或转移性膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌和复发性卵巢癌符合NCCN指南推荐,而食管癌、鼻咽癌等瘤种目前仍处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中,尚无权威的指南推荐使用。结论某院白蛋白结合型紫杉醇的临床使用存在超说明书用药现象。国家相关部门及专业医药学术组织应制定权威的药物治疗指南,为临床合理超说明书用药提供依据。     

Nab-paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer: a comprehensive review

The novel paclitaxel formulation (nanoparticle albumin-bound [nab] paclitaxel (Abraxane(?)) has recently been approved by the US FDA for treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months after adjuvant chemotherapy. Apart from its superior efficacy, as demonstrated in the pivotal Phase III study, less toxicity compared with the traditional solvent-containing paclitaxel (Taxol(?)) seems to contribute to its favorable therapeutic index. While approved as a single agent, nab-paclitaxel may prove more effective in combination with either biologic agents and/or other cytotoxic chemotherapeutic agents, as summarized in this article.     

Nab-paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer: a comprehensive review

The novel paclitaxel formulation (nanoparticle albumin-bound [nab] paclitaxel (Abraxane^®) has recently been approved by the US FDA for treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months after adjuvant chemotherapy. Apart from its superior efficacy, as demonstrated in the pivotal Phase III study, less toxicity compared with the traditional solvent-containing paclitaxel (Taxol^®) seems to contribute to its favorable therapeutic index. While approved as a single agent, nab-paclitaxel may prove more effective in combination with either biologic agents and/or other cytotoxic chemotherapeutic agents, as summarized in this article.     

两种紫杉醇注射剂在荷瘤小鼠体内药动学与组织分布的比较研究

目的比较以聚氧乙烯蓖麻油为增溶剂的紫杉醇注射液（Taxol）与以白蛋白为载体的紫杉醇纳米注射剂（ABI）在荷瘤小鼠体内药动学及组织分布的差异。方法 BALB/c小鼠经前肢腋下皮下接种鼠源乳腺癌EMT6细胞,待瘤体长到约1 g,按既定分组经尾静脉分别给予Taxol和ABI,给药剂量以紫杉醇计均为20 mg.kg-1。HPLC-UV测定血浆、瘤组织及心、肝、脾、肺、肾等主要组织器官中紫杉醇含量,并计算相应药动学参数。结果 ABI组动物瘤组织中的紫杉醇AUC高于Taxol组23.3%,而血浆中紫杉醇的AUC则显著低于Taxol组,并具有更大的Vd和CL（P〈0.05）。两种不同制剂给药,紫杉醇在心、肝、脾、肾中的分布趋势基本一致,但ABI组动物肺中的紫杉醇分布显著低于Taxol组（P〈0.05）。结论和传统紫杉醇注射液相比,白蛋白紫杉醇纳米粒制剂的瘤组织分布靶向性和药动学特性显著改善,应用前景广阔。     

激素预处理对非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂疗效和安全性影响的网状Meta分析

目的：采用网状Meta分析的方法对非小细胞肺癌患者激素预处理下免疫检查点抑制剂疗效和安全性进行评价。方法：检索PubMed、EMbase、Cocharane、万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库关于免疫检查点抑制剂联合紫杉醇对比联合白蛋白结合型紫杉醇治疗非小细胞肺癌的大型多中心随机对照试验（RCT）,检索时间为建库至2019年6月。以Stata13.0软件、R-3.6.1软件、WinBUGS软件进行网状Meta分析。结果：最终纳入8项RCT,4项干预措施（免疫检查点抑制剂+铂类+白蛋白结合型紫杉醇,免疫检查点抑制剂+铂类+普通紫杉醇,铂类+白蛋白结合型紫杉醇,铂类+普通紫杉醇）,包含4 005例患者。分析结果显示,在总生存期[HR=0.88,95%CI（0.67,1.17）]及无进展生存期[HR=0.87,95%CI（0.57,1.32）]方面,免疫检查点抑制剂联合铂类+白蛋白结合型紫杉醇与免疫检查点抑制剂联合铂类+紫杉醇相比,差异无统计学意义;在安全性方面,3级及以上不良反应率激素预处理组与未处理组差异无统计学意义。结论：激素预处理对免疫检查点抑制剂的疗效以及安全性无影响,需纳入直接比较研究进一步验证。     

卡瑞利珠单抗致免疫性肺炎1例

PD-1抑制剂为肺鳞癌患者的治疗带来了曙光，但其特殊的药物作用机制所导致的不良反应亦有别于传统化疗药物。本文报道1例61岁肺鳞癌男性患者使用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）和顺铂治疗4周期后出现免疫相关性肺炎，给予糖皮质激素治疗6周后好转，以期为临床安全用药提供一定的参考。     

白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中的应用

目的评价白蛋白结合型紫杉醇联合表阿霉素及环磷酰胺在乳腺癌新辅助化疗中的疗效及不良反应。方法确诊乳腺癌的18例患者采用白蛋白结合型紫杉醇＋表阿霉素＋环磷酰胺方案行新辅助化疗,完成4疗程后进行手术并评价疗效及不良反应。结果本新辅助化疗方案的病理完全缓解（pCR）率为38．9％,总有效率（cCR＋cPR）为88．9％;主要不良反应为骨髓抑制（83．3％）、胃肠道反应（61．1％）和感觉神经毒性（22．2％）,所有患者均能耐受,未发生过敏反应。结论自蛋白结合型紫杉醇联合表阿霉素及环磷酰胺方案在乳腺癌新辅助化疗中的疗效显著,毒副反应少,患者耐受好。     

白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

目的 探讨白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法 选择2018年1月至2020年1月我院收治的晚期非小细胞肺癌患者102例,按随机数字表法分为两组,各51例。对照组给予紫杉醇联合卡铂治疗,观察组给予白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗。对比两组患者的近期疗效和毒副反应发生率。结果 观察组近期疗效优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。两组鳞癌治疗缓解率比较,差异无统计学意义（P>0.05）。两组1~4级毒副反应发生率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;两组3~4级毒副反应发生率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 对晚期非小细胞肺癌患者实施白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗的临床疗效明显,且毒副反应较轻,患者可耐受,值得临床推广。     

Advances of paclitaxel formulations based on nanosystem delivery technology

In this paper, an overview of recent advances of paclitaxel formulations based on nanosystems is provided. Paclitaxel is very effective in the treatment of various cancers especially ovarian and breast cancer, but it demonstrates poor aqueous solubility, which results in the difficulty challenging the development of paclitaxel parenteral formulations, so its clinical application is greatly restricted. The conventional paclitaxel formulation uses Cremophor EL and ethanol to solubilize paclitaxel, which could cause severe side effects. Nanotechnology has been widely exploited in the field of antitumor research, and paclitaxel is no exception. In recent decades, a series of novel formulations of paclitaxel based on nanotechnology have been developed, including albumin-bound paclitaxel, polymeric micelle-formulated paclitaxel, polymer-paclitaxel conjugates, liposome encapsulated paclitaxel etc. The common advantage shared with these novel injectable formulations is that they are developed based on nanotechnology and Cremophor EL-free. In addition, these nanoformulations can significantly reduce toxicities of paclitaxel and greatly promote its antitumor efficiency.