外周选择性kappa阿片受体激动剂的最新研究进展

综述最新报道的外周选择性kappa阿片受体激动剂的结构类型及其药理作用和临床开发，为该类新药研究提供借鉴和参考。外周kappa阿片受体存在于动物和人的中枢神经以外的不同组织器官中，其激动剂无吗啡样副作用和中枢副作用，是一类高效的镇痛、抗炎药物。     

NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂对阿片药理作用的影响

甘氨酸是激活NMDA受体的“辅助激动剂”。阻断NMDA受体甘氨酸位点可能产生神经元保护作用。近年研究发现,甘氨酸位点拮抗剂具有调节阿片功能等多种药理作用,对脑卒中、痴呆、慢性疼痛和阿片成瘾有一定的治疗和改善作用。     

反向激动剂的药理效应特征

反向激动剂指一种新分类概念。与阻断激动剂效应的拮抗剂不同,反向激动剂产生的效应与激动剂相反。本文介绍了作用于H2受体,H3受体,μ-阿片受体,肾上腺素能β-受体,5-羟色胺受体反向激动剂的作用特征。反向激动剂有良好的临床应用前景。     

丁丙诺啡的研究进展

丁丙诺啡是半合成的阿片生物碱蒂巴因的衍生物,具有阿片受体激动剂和拮抗剂活性,临床上用于镇痛和阿片类依赖的维持治疗。本文就近年来丁丙诺啡的药理学研究、制剂学及体内分析方法方面的研究进行介绍。     

丁丙诺啡的药理学研究进展

丁丙诺啡是半合成的阿片生物碱蒂巴因的衍生物,对阿片受体家族的4个成员μ、κ、δ和ORL-1都有一定的亲和力,但内在活性不同;同时,与这些受体具有缓慢结合与分离的动力学特征,决定了它有一些不同于其他μ阿片受体激动剂的药理特性。本文介绍近期对丁丙诺啡药理特性进一步研究的资料,以期对丁丙诺啡临床应用的有效性和安全性有新的认识。     

胆囊收缩素—B受体拮抗剂的镇痛作用

用小鼠热水缩尾法研究了高选择性的ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂ＰＤ１３４３０８的镇痛效应。ＰＤ１３４３０８在小鼠产生的镇痛有剂量依赖关系，阿片受体拮抗剂对抗其镇痛作用，表明阿片受体系统参与介导ＰＤ１３４３０８的镇痛。ＰＤ１３４３０８能加强吗啡的镇痛作用，但对α２受体激动剂可乐定的镇痛作用没有影响，表明ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂对阿片受体系统作用朋选择性，脑啡肽酶抑制剂ＳＣＨ３２６１５加强ＰＤ１３４３０８的镇痛作用     

阿片类药物可升高人体血浆儿茶酚胺浓度

动物实验表明，具有中枢作用的阿片和阿片肽类可使儿茶酚胺血浆浓度增加，这种效应反映了交感神经输出的中枢激动作用。本实验证明了p阿片受体激动剂对人儿茶酚胺血浆浓度的升高作用；评价了高效v受体激动剂芬太尼的剂量增加对健康男性体内去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素血浆浓度的效应；此外，比较了芬太尼和等效镇痛剂量的吗啡（低选择性p阿片受体激动剂）以及纳布啡（K激动剂／p桔抗剂），以了解更多的关于人体中这些阿片效应所涉及的阿片受体亚型的信息。此实验要在禁食一夜后，于基础代谢的条件下进行。在用药前、后不同时间点收集血…     

Establishment of kappa opioid receptor agonists pharmacophore with molecular modeling method

目的：建立非肽类κ阿片受体激动剂的药效基团．方法：从ＭＤＬＭＤＤＲ数据库中选出五个高活性非肽类κ阿片受体激动剂，以四氢吡咯环Ｎ原子和乙酰胺基团为叠加点，用分子模构法建立非肽类κ阿片受体激动剂的药效基团．结果：四氢吡咯环、乙酰胺的羰基和与乙酰胺相连的疏水基团为非肽类κ阿片受体激动剂共同结构特征．推测受体Ａｓｐ１３８与四氢吡咯环的Ｎ原子构成氢键，Ｓｅｒ１８７可能与激动剂的乙酰胺羰基以氢键形式相作用．与乙酰胺相连接的疏水性基团可能与受体有疏水作用．结论：建立的药效基团有助于设计新型高效κ阿片受体激动剂     

κ阿片受体中枢副作用评价方法和发生机制研究进展

κ阿片受体激动会产生较强的镇痛作用,但不会诱发经典阿片样副作用,同时还可以拮抗阿片类物质成瘾。但由于其中枢镇静、烦躁不安副作用的存在,目前临床以κ阿片受体为靶标的药物多为κ/μ混合激动剂,尚缺乏选择性κ受体激动剂。开发中枢副作用小的κ受体激动剂将是新型镇痛药物的重要研究方向。该文对目前临床使用的以κ阿片受体为靶标的镇痛药、κ受体中枢副作用评价方法和发生机制进行综述。     

用分子模构法建立κ阿片受体激动剂的药效基团

目的：建立非肽类κ阿片受体激动剂的药效基团。方法：从ＭＤＬ ＭＤＤＲ数据库中选出五个高活性非肽类κ阿片受体激动剂，以四氢吡咯环Ｎ原子和乙酰胺基团为叠加点，用分子模构法建立非肽类κ阿片受体激动剂的药效基团。结果：四氢吡咯环、乙酰胺的羰基和与惭酰胺相连的疏水基团为非肽类κ阿片受体激动剂共同结构特征。推测受体Ａｓｐ１３８与甲氢吡咯环的Ｎ原子构成氢键，Ｓｅｒ１８７可能与激动剂的乙酰胺羰基以氢键形式相作用。