吩嗪类衍生物的抗真菌活性研究

目的 研究吩嗪类衍生物的抗真菌活性。方法 利用微量液基稀释法考察吩嗪类衍生物的体外抗真菌活性;利用棋盘式微量稀释法检测吩嗪类衍生物与氟康唑合用对常见临床耐药菌的抗真菌活性;在菌丝诱导条件下考察吩嗪衍生物对白念珠菌菌丝形成的抑制效果。结果 吩嗪类衍生物单用对临床常见条件致病真菌白念珠菌没有明显抗真菌活性;吩嗪衍生物-17与氟康唑合用有显著抗白念珠菌活性;吩嗪衍生物-17与氟康唑合用可以明显抑制白念珠菌菌丝生长。结论 筛选获得了与氟康唑合用具有抗真菌活性的吩嗪类衍生物-17,为抗真菌药物研发和克服真菌耐药提供了新思路。     

以对氨基水杨酸为母核的三分子缀合物的合成及其生物活性研究

基于多靶点药物设计思想,以对氨基水杨酸(PAS)为母核,选用不同的连接子将PAS、异烟酸和氟喹诺酮三种结构单元缀合,设计了未见文献报道的目标分子TM1和TM2;经多步反应合成了16个目标分子,测试了目标分子抗结核及抗人致病菌的活性。测试结果表明, TM2a抗结核活性强于所测试的氟喹诺酮, TM1a与阳性对照药物氟喹诺酮中活性最强的克林沙星相当; TM1a对所测试菌株都显示最强抑制活性, TM1b与TM2a对多数菌株显示很强抑制活性, TM1h/2h对部分菌株具有强抑制活性; TM1a/1h对金葡菌ATCC14125的抑制活性远强于所测试的氟喹诺酮,值得进一步研究。溶血性实验结果表明,高活性分子TM1a和TM2a分别在8及32μg·mL^-1浓度下表现出相对安全性。本研究首次合成了PAS为母核的三分子药效团拼接的新型分子,部分分子具有非常强的抑菌活性,为抗菌药物的研发提供了新的思路。     

白色念珠菌对三唑类抗真菌药物耐药性的新证据

白色念珠菌对三唑类抗真菌药物出现耐药性,是HIV感染病人发生难治性粘膜念珠菌病的一个重要原因。了解真菌对唑类抗真菌药物的耐药机制,对于预防或逆转这一过程的分子和生化过程是至关重要的。最近的研究表明,白色念珠菌对氟康唑产生耐药性的一个重要机制为抑制对氟康唑的摄取或增加其排出。此机制通过作为排出泵的多药耐药蛋白(MDR)介导,MDR类似于人类的MDR1P糖蛋白。近期从白色念珠菌中克隆出的CDR1基因,它与人MDR1P糖蛋白基因类似,它的表达与白色念珠菌对氟康唑的耐药性有部分关联。该基因的特点是存在一个ATP结合区,这与不编…     

人类免疫缺陷病毒相关性口腔念珠菌的药物敏感性分析

目的探讨HIV/AIDS病人口腔念珠菌对常用抗真菌药物的敏感性。方法采用微量液基稀释法,测定念珠菌对氟康唑、酮康唑、氟胞嘧啶和两性霉素B共4种常用抗真菌药物的敏感性(MIC值)。结果60株HIV相关性念珠菌对上述4种药物敏感性的几何均数分别为0.871、0.050、0.179和0.329 mg·L~(-1);耐药率分别为2%、5%、3%和5%;白色念珠菌和非白色念珠菌对氟康唑和两性霉素B的耐药率差异均具有显著性;有1株光滑念株菌对氟康唑、酮康唑和两性霉素B同时耐药。结论上述4种临床常用抗真菌药物可选作HIV/AIDS病人口腔念珠菌病的治疗,但应注意某些菌株的耐药和交叉耐药现象,尤其是非白色念珠菌。     

来氟米特对氟康唑体外抗耐药白色念珠菌增效作用研究

目的：研究来氟米特与氟康唑在体外合用对耐药白色念珠菌的抗真菌效果。方法：采用棋盘式微量稀释法测定来氟米特联合氟康唑对15株临床耐药白色念珠菌的最小抑菌浓度MIC₈₀。时间-杀菌曲线验证两药联用对耐药白色念珠菌生长的抑制作用。结果：来氟米特单药对实验所用白色念珠菌均无抗菌活性（MIC₈₀>320μg·mL^-1）。来氟米特联合氟康唑可产生协同抗菌作用,协同指数（FICI）<0.25。用药24h后,时间-杀菌曲线上联合用药组比单用氟康唑组平均降低了3.9log₁₀CFU/mL,证实两药具有协同抑菌作用。结论：来氟米特与氟康唑在体外对耐药白色念珠菌具有良好的协同抗真菌活性。     

没食子酸联合氟康唑抗耐药非白念珠菌作用的体外试验

目的：研究没食子酸与氟康唑联用对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌的体外抗真菌活性。方法：采用棋盘微量稀释法测定没食子酸与氟康唑单用及联用对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌的抗真菌作用,以部分抑菌浓度指数（FICI）评价其联用效果;并以CG2、CK8为目标菌株,采用时间-杀菌曲线进行验证;通过测定没食子酸对耐药株生物膜形成早期黏附性的影响,初步探讨药物联合抗真菌耐药的作用。结果：联用时8~16 μg·mL^-1没食子酸能将氟康唑的MIC值降为单用时的1/4~1/8,FICI值为0.375,呈现较好的协同作用,且量效关系呈正相关。时间-杀菌曲线表明,与氟康唑单用相比,没食子酸与氟康唑联用24 h时,CG2、CK8菌株CFU的lg值分别下降了2.1个单位和2.25个单位,均表现为协同作用。另外,研究发现没食子酸对生物膜形成的早期黏附有明显的抑制作用。结论：没食子酸与氟康唑联用对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌的浮游菌表现出体外协同抗真菌作用,且没食子酸能够明显抑制非白色念珠菌生物膜形成的早期黏附。     

三个非核苷类逆转录酶抑制剂S-DABO类衍生物的体外抗HIV作用

本文对3个新S-DABO类衍合物 (RZK-4、RZK-5、RZK-6) 的体外抗HIV活性进行了研究。化合物RZK-4、RZK-5和RZK-6在200 µg·mL⁻¹的浓度下均能完全抑制HIV-1逆转录酶的活性。3个化合物对多种细胞均呈现出低毒性, 且均在较低浓度下具有抑制HIV-1病毒实验株、临床株和耐药株的作用, 治疗指数为3 704～38 462。其中, 化合物RZK-6对HIV-1耐药株HIV-1_IIIB A17具有非常显著的抑制作用。结果表明, 这3种S-DABO类衍生物有良好的体外抗HIV-1作用, 具有开发成为抗HIV-1药物的前景。     

香莲外洗液对念珠菌葡萄糖消耗的影响分析

目的 观察香莲外洗液对念珠菌葡萄糖消耗的影响,探讨香莲外洗液对念珠菌生长的抑制情况.方法 应用微量肉汤稀释法测定不同药液浓度香莲外洗液和氟康唑对3种念珠菌标准菌株ATCC22019、ATCC6258和耐药SC5314的葡萄糖消耗,以确定香莲外洗液对念珠菌生长的抑制作用.结果 香莲外洗液在药浓度≥0.98mg/ml时能大大降低这3种菌株对葡萄糖的消耗,作用效能较为一致;氟康唑药浓度分别在4μg/ml、32μg/ml 时ATCC22019和ATCC6258对葡萄糖消耗明显降低,而氟康唑药浓度在128μg/ml时SC5314葡萄糖消耗不降低.结论 香莲外洗液在药浓度≥0.98 mg/ml时念珠菌的葡萄糖消耗大大降低,并对对氟康唑天然耐药的ATCC6258和耐药SC5314念珠菌生长都有良好的抑制作用,有助于对临床难治念珠菌病的治疗.     

协同氟康唑抗耐药白念珠菌化合物的设计合成及活性研究

目的 基于前期研究的胡椒乙胺和咖啡酸类化合物分别具有协同氟康唑(FCZ)抗耐药真菌的作用,将两类化合物结构片段通过适当的连接子连接,设计合成新型化合物,研究其体外抗耐药真菌活性。方法 以胡椒乙胺为起始原料,与叔丁氧羰基保护的氨基酸缩合,随后脱保护基,再与咖啡酸缩合,形成目标化合物。对4个中间体和9个目标化合物进行体外协同FCZ抗耐药白念珠菌作用评价。结果 9个目标化合物均具有协同FCZ(8.0μg/ml)抗耐药白念珠菌活性,MIC₈₀为0.5~2.0μg/ml;其中, 3b、3f、3g、3i等化合物的MIC₈₀均为0.5μg/ml,与对照化合物7b和5相当。结论 将胡椒乙胺和咖啡酸通过4-哌啶甲酸(3b)、缬氨酸(3g)、亮氨酸(3f)、异亮氨酸(3i)连接,可以获得协同FCZ抗耐药真菌的高活性化合物。     

580株真菌的药敏监测

目的分析院内临床念珠菌的耐药情况,为临床提供治疗真菌的正确的依据。方法念珠菌用ATB真菌药敏条进行药敏试验。对5种抗真菌药的耐药情况进行回顾性分析和统计。结果念珠菌对所试验的5种抗真菌药物中的两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑,抗菌效果最好。其耐药性分别是1.4%,1.9%和10.34%,其次为伊曲康唑,其耐药率为11.03%,酮康唑为50.0%。结论目前深部真菌感染对抗真菌药物耐药率有不同程度增加。体外抗真菌活性以两性霉素B及5-氟胞嘧啶最强,是目前治疗念珠菌感染首选药物。氟康唑对白色念珠菌有很强的抗菌活性,可作治疗白色念珠菌所引起的感染。     

ε-聚赖氨酸对白念珠菌抑菌活性及机制研究

目的 研究ε-多聚赖氨酸(ε-poly-L-lysine, ε-PL)对白念珠菌(Candida albicans)的抑菌活性及抑菌机制。方法 以白念珠菌的标准菌株ATCC64548(氟康唑敏感株)、ATCC64550(氟康唑耐药株)以及临床收集的50株菌为实验菌株,按照CLISI- M27文件中的微量稀释法测定ε-多聚赖氨酸的MIC、MFC和SMIC50值;绘制48h内的浮游菌株时间-生长曲线和生物膜抑制-时间曲线;连续观测并记录4h内的芽管形成率和芽管长度;测定药物处理前后白念珠菌的丙二醛和活性氧(ROS)含量。结果 ε-PL对白念珠的最低抑菌浓度(MIC)为512μg/mL,最低杀菌浓度(MFC)为1024μg/mL,SMIC50为512μg/mL,ε-PL对白念珠菌浮游菌及生物膜的抑菌作用随着浓度的升高作用愈明显。抑菌-时间曲线结果表明ε-PL对白念珠菌的浮游菌和生物膜在12h左右即产生明显抑制作用。芽管实验的结果表明高浓度的ε-PL对白念珠菌的芽管形成率及芽管长度具有明显抑制作用。ε-PL作用于白念珠菌后MDA和ROS含量呈现上升趋势,并且与药物浓度大小成正相关。结论 ε-PL对白念珠菌浮游菌株及生物膜均有良好的抑制作用,高浓度ε-PL对白念珠菌主要毒力菌丝有明显抑制作用,ε-PL作用导致白念珠菌内产生大量的活性氧(ROS)以及产生一定程度的脂质氧化,提示ε-PL可能通过氧化作用发挥抑菌效果。     

中药协同抗真菌药物抗念珠菌的研究进展

侵袭性念珠菌感染已成为备受关注的公共卫生问题,而现行治疗念珠菌感染的药物有限,联合用药是一种实用有效的新药开发策略。从天然植物（尤其是药用植物）中提取的化合物及其衍生物与传统的抗真菌剂联合使用对杀灭念珠菌具有显著的协同作用。归纳了念珠菌对传统抗真菌药物的耐药情况,并总结了中药协同传统抗真菌药物的抑菌活性和抑菌机制,以期为抗念珠菌新型治疗策略的研究提供参考依据。     

氟康唑与硝苯地平/贝尼地平联合抗真菌作用研究

目的：通过联合用药的方式,寻找新的对抗真菌耐药方法。方法：通过微量稀释法和时间-杀菌曲线法分别从静态和动态方面评价硝苯地平和贝尼地平与氟康唑联用抗白色念珠菌的作用。结果：硝苯地平和贝尼地平单用本身无抗真菌作用,当分别与氟康唑联用对抗耐药白色念珠菌时,可将氟康唑的单用浓度从512 μg·mL^-1降低到1 μg·mL^-1,FICI分别为0.019和0.035,表现为强协同作用;而两类药物联用对敏感白色念珠菌表现出无关作用,时间杀菌曲线法进一步证实了结果。结论：硝苯地平和贝尼地平都能消除氟康唑的耐药性,增加氟康唑的抗耐药白色念珠菌作用。     

海洋细菌Bacillus coagulans spp.heishijiaosis 发酵液抗真菌活性及其机制研究

目的对凝结芽胞杆菌黑石礁新亚种LU-B02产生的抗白色念珠菌活性物质的作用靶位及抑菌谱进行了研究。方法采用山梨醇保护形态变异法结合扫描电镜超微结构观察研究了活性物质的作用靶位,最小抑菌浓度(MIC)法比较了该菌发酵液对不同真菌的抑菌活性。结果该活性物质抑制白色念珠菌细胞壁中的主要组分——葡聚糖的合成从而造成其细胞壁残缺。该活性物质具有抗真菌专一性,对革兰氏阳性代表菌金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性代表菌大肠杆菌等细菌均无抑制效果,而对人体病原真菌抑菌效果较为明显,尤其是对白色念珠菌的抑制效果较好。MIC测定表明白色念珠菌对LU-B02活性物质高度敏感,相当于斯皮仁诺8~16μg,抑菌效价每毫升相当于3 500 U制霉菌素或洁尔阴活性的4倍。发酵液在酸性条件下加入0.2%冰片时,室温下存放6个月仍可保持良好的抗白色念珠菌活性。结论凝结芽孢杆菌黑石礁新亚种(Bacillus coagulans spp.heishijiaosis)产生的活性物质在控制以白色念珠菌为主的真菌感染方面具有良好应用前景。     

白色念珠菌耐药性产生的分子机制

耐氟康唑的白色念珠菌已成为临床长期用药治疗的一个突出性问题,目前认为白色念珠菌耐药性产生的分子机制,主要包括麦角甾醇生物合成通路中关键靶酶的变异和高表达、多药耐药蛋白对真菌胞内药物浓度的影响以及生物被膜的形成等.     

2—（2，4—二氟苯基）—3—（N—甲基—N—取代磺酰胺基）—1—（1H—1，2，4—三唑—1—基）—2—丙醇的合成和抗真菌活性的研究

本文设计合成了10个新的具有3－取代磺酰胺基－2－芳基－1－三唑基结构特征的三氮唑类化合物作为真菌细菌色素P450 14α－去甲基化酶的抑制剂。体外抗真菌活性试验表明化合物1b,1c,和1g对白色念珠菌,近平滑念珠菌和裴氏着色菌具有较强的抑菌活性,但总体来说活性不如酮康唑。与标准对照品氟康唑相比,化合物1b,1c和1g对近平滑念珠菌的作用分别比氟康唑强32倍,16倍和4倍;对裴氏着色菌的抑制作用分别双氟康唑强4倍,8倍和8倍。     

抗真菌新药伏立康唑

伏立康唑 ( Voriconazole)是一种新合成的三唑类药物 ,为第二代合成的氟康唑衍生物。作为一种新型的抗真菌药 ,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。据《国外医学》报道 ,目前该药物在国外已被较多地应用于临床 ,并取得了满意的疗效。大量的实验研究和体外试验表明 ,伏立康唑作为一种新合成的化合物比起目前的抗真菌药具有更广的抗菌谱和更强的功效。用于念珠菌属时 ,无论是对氟康唑敏感的还是对氟康唑耐药的菌株 ,伏立康唑均具有优于其他抗真菌剂的抗菌活性 ,仅对克柔念珠菌等少数菌株作用不明显。其抗新生隐球菌能力和活性比氟康唑高 16倍 ,…     

抗菌药物对氟康唑动态抗真菌作用及透过生物膜的影响

目的：测定试验用抗菌药物与氟康唑联合的动态抗真菌作用,并评价试验用抗菌药物对氟康唑透过生物膜的影响。方法：采用活菌计数法描绘联合用药对白色念珠菌的动态杀菌曲线,以“三明治”透膜实验法评价试验用抗菌药物对氟康唑透过生物膜的影响。结果：试验抗菌药物对氟康唑有不同程度的增效作用,其中米诺环素和利福平对氟康唑透过耐药白色念珠菌生物膜的作用及其对氟康唑动态抗真菌的增效作用最强,氧氟沙星、阿奇霉素等次之。结论：试验用抗菌药物能促进氟康唑透过白色念珠菌生物膜,增强氟康唑的动态抗真菌作用。     

土槿乙酸B体外抗真菌活性及对白色念珠菌麦角甾醇生物合成的影响

目的研究土槿乙酸B（PLAB）的体外抗真菌活性和对白色念珠菌细胞膜中麦角甾醇生物合成的影响.方法：采用微量液体稀释法研究PLAB 的体外抗白色念珠菌、新生隐球菌、絮状表皮癣菌的活性.将白色念珠菌经不同浓度PLAB 及氟康唑作用28 h 后,经过皂化、提取未皂化脂,采用高效液相色谱法测定其麦角甾醇的含量变化.结果：PLAB 对白色念珠菌、新生隐球菌、絮状表皮癣菌这三株菌株的MIC50分别为16、32、16 μg·mL-1.PLAB能使白色念珠菌中的麦角甾醇含量下降（P 〈0.05）,且含量变化呈明显的剂量依赖性.结论：PLAB 具有较强的抗真菌作用,通过抑制真菌的麦角甾醇生物合成而发挥高效抗真菌活性.     

双分子γ-咔啉衍生物的合成及其对胆碱酯酶的抑制活性研究

目的 合成双分子γ-咔啉衍生物并研究其抑制乙酰胆碱酯酶的活性。方法 以N-乙酰基-3-溴-4-哌啶酮和苯肼为原料,经Fischer法一步合成关键中间体γ-咔啉,γ-咔啉在NaH作用下与二溴代物发生亲核取代反应生成双分子N₅-γ-咔啉系列衍生物,后者进一步在丙酮中经碘甲烷甲基化得到相应的季铵盐。用改良的Ellman法测定化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性。结果 合成了7个新的双分子γ-咔啉衍生物,其化学结构经IR、¹H-NMR、¹³C-NMR、ESI-MS确证。药理实验研究结果表明,所有目标化合物对乙酰胆碱酯酶均具有一定的抑制活性,化合物4g显示出与阳性对照多奈哌齐较为接近的抑制活性。结论 双分子γ-咔啉衍生物对乙酰胆碱酯酶具有抑制活性,连接链的长度对活性有影响,链长为8个碳原子时活性最佳,结构中的叔氮季铵化有利于提高活性。