六环喜树碱衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的研究在喜树碱类化合物A环9,10位上增加一个六元环后，所得衍生物的生物活性的变化情况。方法分别以10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)为原料,通过三或四步反应得到一系列相应的A环上修饰的喜树碱衍生物,用MTT法评价了它们的细胞毒活性，用小鼠肝癌H₂₂评价它们体内的肿瘤抑制率。结果5个六环喜树碱衍生物为目标化合物，10个衍生物为新化合物。结论喜树碱A环的9,10位增加一个“1,4-氧嗪-2-酮”六元环后，其抗肿瘤活性要比喜树碱或10-羟基喜树碱的活性降低。     

喜树碱的结构修饰与构效关系

介绍国内外对喜树碱及其衍生物的研究情况，总结CPT结构修饰对溶解性、内酯环稳定性和药物活性的影响。喜树碱的研究目前虽已有很大进展，但仍需要获取更有效的衍生物来克服临床应用所遇到的一些问题。     

喜树碱及其衍生物最新研究进展

喜树碱具有抗肿瘤活性,但毒副作用和水溶性差限制了它的使用,有必要对其进行结构上的修饰。该文总结了近年来喜树碱及其衍生物的合成与活性研究方面的最新进展。     

天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展

1　喜树碱的发展历史喜树碱 (camptothecin ,CPT)是美国化学家WallME和WaniMC[1] 在 196 6年首先从中国珙桐科植物喜树 (Camptothecaacuminata)中提取出来的一种生物碱。试验表明它对许多实体瘤有抗肿瘤活性。喜树碱分子中有 4个六元环和 1个五元环且在E环有 1个不对称中心 (2 0S构型 ) (图 1)。天然喜树碱水溶性极差 ,因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐 ,遗憾的是喜树碱开环形式产生毒性且抗癌活性差 ,导致II期临床中断。肿瘤学家对喜树碱的再一次兴趣是源于它的作用机制 ,2 0世纪 80年代后期的研究发现 ,喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶I(TopoI)抑制DNA的复制和转录 ,从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱衍生物研究在世界上处于领先地位。表 1显示喜树碱及其衍生物的历史发展过程[2 ] 。2　喜树碱抗肿瘤作用机制[3 ]拓扑异构酶I是生物体内广泛存在的核酶 ,它催化松弛超螺旋的DNA双链 ,参与DNA的复制、转图 1　喜树碱的环结构和碳序号表 1　喜树碱及其衍生物的发展历史1966(2...     

相转移催化法合成喜树碱糖苷及其对Topo I抑制活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法采用相转移催化法合成了6个喜树碱糖苷衍生物(7~12),经1H NMR,IR和MS分析确证了化合物的结构。采用MTT法考察了所合成的喜树碱糖苷对肿瘤细胞抑制活性,采用分子生物学手段考察了所合成的喜树碱糖苷衍生物对Topo I的抑制活性。结果和结论相转移催化法大大提高了喜树碱糖苷的合成收率,喜树碱糖苷类化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性较喜树碱母核显著降低,但仍保持很好的Topo I抑制活性。     

相转移催化法合成喜树碱糖苷及其对Topo Ⅰ抑制活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药.方法采用相转移催化法合成了6个喜树碱糖苷衍生物(7～12),经1H NMR,IR和MS分析确证了化合物的结构.采用MTT法考察了所合成的喜树碱糖苷对肿瘤细胞抑制活性,采用分子生物学手段考察了所合成的喜树碱糖苷衍生物对Topo Ⅰ的抑制活性.结果和结论相转移催化法大大提高了喜树碱糖苷的合成收率,喜树碱糖苷类化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性较喜树碱母核显著降低,但仍保持很好的Topo Ⅰ抑制活性.     

新的喜树碱衍生物CPT-11对小鼠自发和实验性转移癌的抑制作用

喜树碱有强的抗肿瘤活性,但由于它的高毒性限制了临床应用,因此,合成了一些新的衍生物.虽然     

取代喜树碱20S-羟基酯衍生物的合成和抗肿瘤活性

为了改善取代喜树碱的溶解性、抗肿瘤活性和毒副作用,设计合成了十二个新的取代喜树碱20-位羟基酯衍生物。初步的体外抗肿瘤实验结果表明,取代喜树碱的酯衍生物与其母体化合物具有相近的细胞毒,这个结果可能和该类酯在溶液中自活化作用有关。而体内抑制肿瘤试验显示这些新酯衍生物的体内抗肿瘤活性弱于拓扑替康。     

相转移催化法合成喜树碱糖苷及其对Topo I抑制活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法采用相转移催化法合成了6个喜树碱糖苷衍生物(7～12)，经¹H NMR，IR和MS分析确证了化合物的结构。采用MTT法考察了所合成的喜树碱糖苷对肿瘤细胞抑制活性，采用分子生物学手段考察了所合成的喜树碱糖苷衍生物对Topo I的抑制活性。结果和结论相转移催化法大大提高了喜树碱糖苷的合成收率，喜树碱糖苷类化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性较喜树碱母核显著降低，但仍保持很好的Topo I抑制活性。     

喜树碱类似物抗癌活性的研究进展

<正> 喜树(Camptotheca acuminata)系琪(王同)科落叶大乔木,广泛分布于我国江西、浙江、四川等十余省,资源极为丰富,它是近年来经动物和临床实验筛选出来的具有较强抗癌作用的中草药之一。自1966年Wall等人从喜树干中发现喜树碱(Camptothecin)以来,对喜树的成分进行了广泛的研究,并将喜树碱用于临床。喜树碱注射液(钠盐)对胃癌等消化系统的肿瘤有较高的疗效。喜树碱毒性大,主要表现在泌尿系统,病人常出现尿急、尿频、血尿,对造血功能、消化道也有毒副作用。为进一步提高喜树碱的疗效,降低毒副作用,国内外学者对喜树碱的化学结构进行了改造,合成了一系列喜树碱衍生物,本文就这一工作进行综述。     

喜树碱衍生物传送技术的研究进展

喜树碱类药物是抗肿瘤药物研究领域的热点,为了解决其存在的溶解度差、不稳定和不良反应大等问题,各种新的药物传送技术都用于此类药物的研究.本文以微粒、大分子前药等新型传送技术为主,对近几年喜树碱及其衍生物传送技术进行综述.相信随着这些技术的不断完善和发展,该类药物将是极具发展前景的一类抗肿瘤药物.     

喜树碱类药物传递系统的研究进展

目的对喜树碱类药物的一些特殊传递系统进行综述。方法通过文献检索,以脂质体、微球、聚合物载体等新型的传递系统为主,介绍近几年喜树碱类药物传递系统的研究进展。结果通过一些特殊的传递方法与策略,可以解决喜树碱类药物所存在的溶解度、稳定性、毒性和不良反应等问题。结论随着新的药物传递系统的不断成熟与发展,喜树碱类药物将是十分有潜力的一类抗肿瘤药物。     

喜树碱固体脂质纳米粒的研究

目的：为提高喜树碱的疗效,降低毒副作用,制备了该药的固体脂质纳米粒。方法：采用热融分散技术制备了喜树碱固体脂质纳米粒,反相高效液相色谱—荧光检测法测定了体外和体内喜树碱的浓度。结果：纳米粒平均粒径为d_ln=196.8 nm,载药量为4.8%,包封率为99.5%,表面带有负电荷,在pH 7.4的磷酸缓冲溶液中体外释药符合Weibull方程。以喜树碱溶液为对照组,Poloxamer 188包衣的喜树碱固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长,小鼠脑、心、肝、脾、血浆、肾和肺中的分布显著增加。结论：喜树碱固体脂质纳米粒在体内具有良好的靶向性,对提高药物的疗效,降低药物毒副作用等方面有重大意义。     

喜树碱钠对小鼠肿瘤相伴免疫性影响的研究

喜树碱是我国应用的一种抗癌新药。本文进一步研究了药物对小鼠免疫活性的影响,结果如下: 本实验采用肝癌和网织细胞肉瘤二株小鼠移植瘤,实验证明带瘤小鼠能排斥第二次同种肿瘤移植,这种现象称为肿瘤相伴免疫(CTI)。我们以CTI为指标观察了喜树碱的免疫抑制作用。给小鼠腹腔注射喜树碱1mg/kg连续9天时,对免疫有明显的抑制作用;每4天给药一次,有中等抑制;而40mg/kg一次注射的影响最小。以喜树碱12.5mg/kg注射2次,对免疫无明显影响。喜树碱对免疫的抑制作用并不持久,停药9天后免疫功能可恢复。     

10-羟基喜树碱衍生物的合成及体外抑制肿瘤活性

目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药。方法合成7个喜树碱衍生物（3~9），经¹HNMR，IR，MS分析确证了所合成化合物的结构，经MTT法筛选了对宫颈癌Hela、肝癌BEL-7402、胃癌7901和大肠癌CCL-187瘤株的体外抑制肿瘤活性。结果7个化合物分别对前三种瘤株有效，其中化合物4对前三种瘤株均有较好的体外抑制肿瘤细胞活性，尤其对宫颈癌Hela细胞的抑制活性大于10-羟基喜树碱。结论该类化合物的抗癌活性值得进一步研究。     

喜树碱及其衍生物的研究进展

喜树碱及其衍生物有较强的抗癌活性，作用靶点为拓扑异构酶I，构效关系显示喜树碱内酯的E环对其活性影响较大，并确定20位为S型是发挥抗癌作用的重点部位；调整A环和B环尤其是改变9、10、11位基团，可得到水溶性增大、抗癌活性强的衍生物。喜树碱已成为临床评价较高的抗癌药物。至2002年已设计合成15个新化合物，其中3个已上市，12个正处于临床阶段。作者对2002年以前有关喜树碱及其衍生物的合成及构效关系的研究情况进行综述。     

The silatecans,a novel class of lipophilic camptothecins

Camptothecin, a potent cytotoxic agent that inhibits topoisomerase I, was identified in 1966 as a cytotoxic component in extracts of the Chinese tree Camptotheca acuminata. Initial clinical trials with this agent showed promising antitumour activity but due to unacceptable toxicity the trials were halted. The underlying cause of the toxicity was soon determined to be instability of the δ-lactone present in the structure. As a result, analogues were prepared that overcame the lactone instability, leading eventually to the chemotherapeutic drugs irinotecan and topotecan. Although these drugs proved successful in the clinic, side effects and a narrow spectrum of activity have limited their utility. In the decade since the development of these agents, continued research has greatly improved our understanding of camptothecin stability and pharmacology. From this has emerged several new series of analogues that will produce the next generation camptothecin. Silatecans are novel third generation camptothecin analogues that contain lipophilic silane groups. The incorporation of lipophilic substituents into the camptothecin structure provides enhanced blood stability, increased cell penetration and improved pharmacokinetics. This review will first examine the various mechanisms involved and approaches taken to develop new camptothecin-based drugs followed by an analysis of silatecan patents, example compounds and biological data.     

喜树碱及其衍生物对肝癌细胞HepG2增殖抑制与凋亡的研究

目的探讨喜树碱(CPT)及其衍生物10-羟基喜树碱(HCPT)、7-乙基喜树碱(SN22)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)在体外对肝癌细胞Hep G2增殖抑制与凋亡的影响。方法取对数期生长的HepG2细胞,分为对照组以及实验组,将4种药物配成浓度梯度0.01、0.1、1、10、100μmol/L的药物溶液。将不同浓度的药物溶液作用于肝癌细胞48 h,MTT法测定Hep G2细胞的增殖情况,Anexin V-PI染色,流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果 MTT法显示,4种药物对肝癌细胞Hep G2的增殖具有抑制作用,在一定范围内随着药物浓度的增加,对Hep G2细胞增殖的抑制作用逐渐增强,呈量效依赖关系,其中7-乙基-10-羟基喜树碱抑制效果最好,10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱次之,喜树碱抑制效果最差。不同浓度的喜树碱及衍生物处理肝癌细胞HepG2,与对照组比较差异有统计学意义,随着药物浓度的变化,细胞凋亡也呈现梯度变化,结构修饰后的SN38比SN22、HCPT及CPT作用更强。结论喜树碱及衍生物对肝癌细胞HepG2有抑制作用,并且能够诱导细胞凋亡。     

ATP modulates poly(ADP-ribose) polymerase-1-facilitated topoisomerase I-linked DNA religation in the presence of camptothecin

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-1 was reported to promote the religation activity of topoisomerase I in the presence of camptothecin by itself through the direct interaction with topoisomerase I or by the formation of poly(ADP-ribosyl)ated topoisomerase I. We have demonstrated previously that ATP inhibited PARP-1/NAD-facilitated religation of topoisomerase I-linked DNA (TLD) in the presence of camptothecin. The mechanism of action was further studied in the present work. ATP as well as other nucleotides, including CTP, UTP, and GTP, had no effect on topoisomerase I cleavage and religation activities in the absence of camptothecin. In the presence of camptothecin or its derivative topotecan, ATP (at up to 2 mM) inhibited PARP-1/NAD-facilitated TLD religation in a dose-dependent manner. This could be due to the suppression of topoisomerase I poly(ADP-ribosyl)ation through the competition with NAD for the binding site(s) on PARP-1. The interaction between ATP and PARP-1 was independent of ATP hydrolysis. Study of different nucleotide analogs revealed that the structure could determine the dose response of nucleotides. In addition, it was noted that higher concentrations of ATP and CTP (at 2.5 mM or higher) promoted DNA religation by a PARP-1-independent mechanism. Our study implies the possible role of ATP and other nucleotides in the regulation of topoisomerase I activity in the presence of camptothecin analogs.