2010 ASCO年会胃肠道间质瘤研究进展对临床实践的启示

基因分型实现伊马替尼个体化辅助治疗胃肠道间质瘤 2007年ASCO年会首次报告了伊马替尼辅助治疗胃肠道间质瘤（GIST）的随机对照ACOSOGZ9001研究结果,即伊马替尼辅助治疗1年可改善肿瘤直径〉3cm的GIST患者的术后无复发生存（RFS）率。c—kit（一种原癌基因）／血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因突变状态可以预测伊马替尼治疗晚期GIST的疗效,     

伊马替尼停药后复发胃肠道间质瘤的临床特征与KIT/PDGFR基因突变分析

目的 探讨转移性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者术后伊马替尼辅助治疗过程中,停药与复发的关系,以及KIT第11外显子突变的患者复发后,对伊马替尼的敏感性研究和预后监测. 方法 对GIST患者复发前后临床特征进行分析比较;利用免疫组织化学的方法 辅助诊断和分析复发前后CD117,CD34等GIST细胞标志物的表达情况;采用基因测序的方法 进行KIT/PDGFR基因突变检测. 结果GIST患者术后,规范伊马替尼治疗3年,停药后1年余腹部包块证实为GIST复发;患者KIT 基因第11外显子检测出有缺失突变：c.1667_1672delAGTGGA,提示该患者仍然对伊马替尼敏感;对于诊断GIST,DOG1比CD34更敏感. 结论 伊马替尼的连续用药延长无进展生存时间及延缓GIST复发,DOG1具有比CD34更好的敏感性,更加适合作为GIST的诊断标记物.     

胃肠间质瘤伊马替尼辅助治疗新进展

在靶向药物出现之前,完整手术切除是胃肠间质瘤(GIST)的惟一潜在治愈方法。然而8,5%高危型患者在术后出现复发、转移,5年无复发生存率约20%～40%。甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,IM)作为靶向抑制酪氨酸激酶活性的分子靶向药物,彻底改变了晚期GIST治疗的困境。多个前瞻性、随机对照临床试验(ACOSOG Z9000试验、ACOSOG Z9001试验及EORTC试验)相继发现伊马替尼可显著提高中高危型GIST患者术后的无复发生存率。最近,SSG XVIII/AIO试验研究获得了最新结果,发现3年的伊马替尼辅助治疗不论在5年RFS或OS均优于1年的伊马替尼辅助治疗。     

8例胃肠间质瘤的临床治疗分析

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一类来源于间叶组织的胃肠道肿瘤，约占胃肠道恶性肿瘤的0．1％～3％，并占全部软组织肿瘤的5％。根据组织学分析，原发恶性GIST的预后较差，5年生存率28％～60％。靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼（格列卫）是小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，近2年来，我们对8例转移性或手术不能切除的GIST患者应用甲磺酸伊马替尼治疗观察，现对其疗效进行初步总结。     

胃肠道间质瘤的治疗现状

胃肠道间质瘤是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤。目前治疗方法主要包括手术治疗和药物治疗。在药物治疗中,伊马替尼治疗不可切除/转移/复发GIST疗效显著,使得伊马替尼辅助治疗的应用日益受到重视。     

胃肠间质瘤的研究进展

胃肠间质瘤(GIST)是最常见的胃肠道恶性间质肿瘤。95%GIST免疫组化检查CD117阳性,CD117阴性需要进行Kit和PDGFRα基因突变的检测。完全切除肿瘤是标准的外科治疗,辅助和新辅助治疗仍然处于试验阶段。伊马替尼400mg/d是目前晚期转移性GIST一线治疗的推荐剂量。多靶点酪氨酸激酶抑制剂对于耐药的肿瘤具有良好的应用前景。     

胃肠间质瘤24例临床分析

目的探讨胃肠间质瘤(GIST)的诊断及治疗。方法回顾性分析解放军第八十八医院普外科2007年1月~2011年1月,经手术病理证实的24例GIST临床资料。结果肿瘤发生于胃部11例,十二指肠1例,小肠8例,结肠2例,直肠2例。行腹腔镜下胃肿瘤切除和小肠肿瘤切除术5例;2例直肠GIST经肛门切除;17例行开腹手术,无广泛转移病例,无手术死亡病例。术后仅有4例患者按疗程口服伊马替尼辅助治疗,其余患者均未服药,22例获随访,中位随访时间26个月,均未见肿瘤复发转移。结论外科手术是GIST治疗的首选,对恶性或潜在恶性的胃肠间质瘤患者需行伊马替尼辅助治疗,但因伊马替尼价格昂贵,对于无远处转移及局部广泛浸润转移患者,外科根治性手术切除意义重大。     

伊马替尼治疗术后复发和转移性胃肠间质瘤11例疗效观察

胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤,其主要治疗方法是手术,但术后极易复发或转移,术后如何进一步治疗是目前的难点。伊马替尼（Imatinib）的商品名是格列卫（Gleevec）,是对GIST有效的分子靶向药物,为术后复发、转移的患者提供了新的治疗手段。本文探讨伊马替尼对于术后复发和（或）转移性GIST的治疗效果,现报道如下。     

甲磺酸伊马替尼治疗高危胃肠间质瘤预后的研究

目的探讨靶向药物甲磺酸伊马替尼对高危胃肠间质瘤(GIST)患者预后的影响。方法回顾性分析2008年1月~2013年5月手术治疗的97例原发高危GIST患者的临床病理及术后随访资料。结果 97例患者中男性51例,女性46例,平均年龄57岁。肿瘤位于小肠(45.3%)、胃(42.3%)、结直肠(12.4%)。其中术后随访89例,中位随访时间33(6~96)个月,复发率43.8%(39例),死亡率20.2%(18例)。1,3和5年生存率分别为94.1%,83.2%和64.3%。术后43例服用甲磺酸伊马替尼,中位时间为28(9~74)个月。单因素和多因素预后分析显示,术后是否服用甲磺酸伊马替尼辅助治疗是影响预后的独立危险因素(P<0.05)。结论术后给予靶向药物甲磺酸伊马替尼辅助治疗可明显改善原发高危GIST患者的预后。     

肿瘤治疗药物Mastinib的Ⅱ期临床试验结束

2012年2月1日。法国AB Science制药公司宣布其在研的肿瘤治疗药物Masitinib用于对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤（GIST）患者的Ⅱ期临床试验取得积极结果。这项试验的受试者为不可手术的局部晚期或转移性GIST患者．且之前在接受伊马替尼治疗期间出现疾病恶化。试验显示．Masitinib治疗组患者在接受治疗18个月后和2年后的生存率均显著高于舒尼替尼对照组。     

67例胃肠道间质瘤患者伊马替尼辅助治疗的临床观察

目的探讨胃肠道间质瘤(GIST)伊马替尼辅助治疗的临床疗效。方法收集青岛市市立医院及川北医学院附属医院2007年1月至2012年12月间共67例手术切除的胃肠道间质瘤患者临床及随访资料进行回顾性分析。结果 39例局限性患者在随访期间未发生确切转移性病灶;28例转移患者中,伊马替尼治疗2³个月后临床及影像学评价:部分缓解6例,稳定14例,病情进展8例,其中3例患者对伊马替尼耐药,治疗期间病情持续进展,追加剂量后病情仍未控制,后患者放弃治疗,33个月后临床及影像学评价:部分缓解6例,稳定14例,病情进展8例,其中3例患者对伊马替尼耐药,治疗期间病情持续进展,追加剂量后病情仍未控制,后患者放弃治疗,3⁶个月后患者死亡。另5例患者在开始治疗66个月后患者死亡。另5例患者在开始治疗6¹2个月内病情稳定,后出现病情进展,在追加剂量后未能控制病情,患者行姑息性手术部分切除进展病灶后继续行伊马替尼治疗,患者病情稳定。结论胃肠道间质瘤伊马替尼辅助治疗能改善患者的愈后,长期使用伊马替尼的患者肿瘤复发率较低,且多数不良反应患者可以耐受。对于高风险的GIST患者推荐手术结合伊马替尼长期维持治疗。     

胃肠道间质瘤13例临床分析

目的探讨胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的诊断及治疗。方法回顾分析吉林市中心医院胃肠外科于2008年1月至2011年1月手术证实13例GIST临床资料。结果肿瘤发生于胃部9例,十二指肠3例,空肠1例。行胃大部切除6例,楔形胃切除3例,十二指肠楔形切除3例,空肠局段切除1例,术后给予甲磺酸伊马替尼靶向治疗。结论手术是治疗GIST的主要方法,甲磺酸伊马替尼靶向治疗改善GIST预后。     

甲磺酸伊马替尼新辅助治疗低位直肠恶性间质瘤效果观察

目的 探讨甲磺酸伊马替尼新辅助治疗低位直肠恶性间质瘤的临床效果.方法 对应用甲磺酸伊马替尼新辅助治疗的中晚期低位直肠恶性间质瘤患者42例临床资料进行回顾性分析.结果 术前经新辅助治疗后临床完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)28例,稳定(SD)13例,有效率达76.2％(29/42),无肿瘤进展病例.化疗过程中未发现严重并发症.Ⅱb期患者新辅助治疗的有效率明显高于Ⅲa期和Ⅲb期患者(P＜0.05).27例肿瘤切除患者均恢复良好,未见肿瘤转移病例.结论 甲磺酸伊马替尼新辅助治疗低位直肠恶性间质瘤效果显著,不良反应少,方便易行,值得临床推广.     

舒尼替尼对胃肠道间质瘤患者二线治疗的临床观察

目的 探讨二线药物舒尼替尼治疗胃肠道间质瘤(GIST)的疗效及安全性.方法 回顾性分析经病理组织和免疫组化确诊的GIST患者32例,所有的患者均用二线药物舒尼替尼治疗,37.5 mg·d-1口服,连续给药服用.观察评估舒尼替尼的不良反应及患者的生存时间.结果 舒尼替尼治疗GIST的不良反应轻微,且均可控制.32例患者接受舒尼替尼治疗的时间为3~72个月,中位治疗时间为24个月.获得完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)7例,稳定期(SD)16例,进展(PD)8例,有效率25.0%,疾病控制率75.0%.32例患者中,中位随访时间为96周,中位无进展生存期(PFS)为55周,中位总生存时间(OS)为96周.结论 舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的GIST疗效可靠,不良反应轻微,安全可控.     

胃肠道间质瘤辅助治疗新进展

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道以及腹腔最常见的间叶源性肿瘤。1983年Magur和Clark提出这一概念之后，经过20年的发展，人们对GIST的起源、基因表达及突变、免疫组化检测、组织学诊断及良恶性的诊断有了较明确的认识。最近Thomas等011进行了迄今为止规模最大的一次流行病学调查，对1992～2000年美国12个地区的1458例恶性GIST患者作了分析，结果显示：①恶性GIST的年平均发病率为0．68／10万；②患者平均年龄为63岁，其中54％为男性，46％为女性，男女发病率有差异；③黑色人种发病率高；④恶性GIST患者1年和5年的相对生存率分别为80％和45％。⑤恶性GIST在老年人、男性、黑色人种多见。COX分析显示：老年人、黑色人种、晚期、不接受外科治疗是影响死亡率的独立因素。有关GIST的治疗，尤其是以甲磺酸伊马替尼为代表的分子靶向治疗，成为肿瘤学方面治疗的典范，为其他肿瘤的治疗提供了新的思路。本文就GIST的临床治疗新进展作一综述。     

靶向治疗胃肠道间质瘤新药——瑞普替尼(ripretinib)

胃肠道间质瘤(GIST)是较罕见的软组织肉瘤,起源于间隙卡氏细胞(ICC)或其同源的干细胞。全球每年发病率为每10万人1.0~1.5例。约80%的GIST在酪氨酸激酶(KIT)受体有激活突变蛋白的酪氨酸激酶(PTKs),5%~10%在血小板源性有激活突变的生长因子受体α(PDGFRA)基因。KIT和PDGFRA在结构上是相似的双开关激酶,含有两个抑制开关及一个激活回路开关,通过连接到激酶开关袋,调节激酶的活性。致瘤激酶突变导致开关控制失调,结构性激活KIT和PDGFRA,使异常细胞生长和存活。一线酪氨酸激酶抑制药(TKIs)伊马替尼(imatinib)批准用于靶向治疗KIT阳性、不可切除和(或)转移性恶性GIST,彻底改变GIST的治疗方法。而二线TKIs舒尼替尼(sunitinib)可治疗对伊马替尼耐药的GIST;三线TKIs瑞戈非尼(regorafenib)可治疗对伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST。一些患者有原发性GIST耐药基因,大多数患者从最初的临床效益,因KIT继发突变,最终发展为对GIST产生耐药性。这些耐药突变是非均质性的,出现在个别患者带有多重次级突变。考虑到这种异质性,极需要一种能广谱抑制KIT和PDGFRA突变的新药,阻断各种耐药突变,并限制进一步防止耐药突变的影响。由美国Deciphera生物制药公司研制的ripretinib(瑞普替尼)是四线广谱KIT和PDGFRα酪氨酸激酶双开关控制抑制药,通过独特的双重作用机制,调节激酶活性连接到激酶开关口袋,并激活回路开关。用于广泛抑制激活的开关控制及对KIT和PDGFRA的耐药突变。2019年6月美国Deciphera生物制药公司与中国上海再鼎(Zai Lab)生物医药公司签订了独家许可协议,允许该公司在中国大陆和香港、澳门、台湾地区开发靶向治疗GIST新药瑞普替尼(ripretinib)及进行商业化开发。美国Deciphera生物制药公司于2019年9月在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的年会上报告口服激酶开关调控抑制药瑞普替尼对于该类患者的无进展生存期及总生存率获益,为既往接受过治疗的重度GIST患者带来了希望和转机。使患者无疾病进展或死亡风险降低85%,无疾病进展生存期为6.3个月,高于安慰药组(1.0个月)。2019年12月16日Deciphera生物制药公司向FDA提出瑞普替尼片新药上市申请,2020年2月12日FDA接受该公司的申请,并授予瑞普替尼片突破性疗法资格认定,用于治疗曾接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者罕用药地位,给予加速审批。2020年5月15日批准瑞普替尼片上市,商品名为Qinlock,成为四线TKIs,比处方药用户收费法案《PDUFA》的日期提前3个月。该文对瑞普替尼片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。     

术前应用吉非替尼新辅助治疗非小细胞肺癌的疗效

目的探讨术前试验性应用吉非替尼治疗辅助非小细胞肺癌(NSCLC)的合理性和必要性,评估肿瘤反应性。方法报道2例我科术前应用吉非替尼辅助用药患者的治疗效果,术后随访并进行相关文献复习。结果应用吉非替尼后,患者肺部病灶及淋巴结明显缩小,周围浸润明显减轻,有利于术中分离,完整切除病灶。结论吉非替尼对部分局部晚期肺癌患者可作为术前新辅助试验性用药,安全有效。     

KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂——ripretinib

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类位于消化道的间叶细胞肿瘤。对于不可切除、转移或复发的GIST患者,伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是其标准的一、二和三线治疗药物。由于GIST患者在治疗过程中易出现耐药现象,尤其是对于三线治疗失败后的患者,目前尚无有效的治疗药物。Ripretinib是由Deciphera制药公司研发的一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂,其在一项Ⅲ期临床研究(注册号:NCT03353753;代号:INVICTUS)中无进展生存期(progression-free survival,PFS)为6.3个月,总生存期(overall survival,OS)为15.1个月。该公司已向美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)提交该药的新药上市申请(new drug application,NDA),其有望成为晚期GIST患者多线治疗后新的治疗选择。本文就ripretinib的基本信息、作用机制、临床前研究和临床试验情况作一概述。     

奥希替尼新辅助治疗ⅢA期EGFR突变肺腺癌后手术1例报道

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。本文报道1例42岁ⅢA期EGFR突变NSCLC男性患者,使用奥希替尼治疗4.5个月后切除肿瘤,术后继续奥希替尼辅助治疗,复查未见复发或转移,提示奥希替尼作为可切除Ⅲ期NSCLC的新辅助治疗可能有效。     

伊马替尼在胃肠道间质瘤治疗中的应用

伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物 ,是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂 ,合成于 1992年 ,2 0 0 1年 5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。最近 ,伊马替尼又被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST) ,本文主要综述该药的药效学、药动学以及在GIST治疗中的疗效、不良反应和耐受性。