吗啡依赖性猴脱毒药效学实验方法在评价脱毒药疗效中的应用

本文参考国外有关吗啡依赖猴、狗及大鼠的戒断症状分级标准，结合本所的实验经验，制定了用药物治疗吗啡依赖猴的实验方法及疗效评定标准。该标准将吗啡戒断症状分为轻、中、重和极重四个等级，并根据戒断症状的等级和出现的频率进行评分。评分标准为级差分加症状分。当治疗结束时，将谷给药组的戒断症状分值和体重下降百分率分别相加，求出总平均分值和体重下降百分率，然后进行组间ｔ检验。另外还要将各组猴在治疗期内戒断症状出现     

康灵片对吗啡依赖性大鼠和猴的脱毒疗效评价

康灵片是用于治疗吗啡和海洛因成瘾的中药制剂，已被卫生部批准进行临床试验。为了验证该药在吗啡依赖性动物模型上的脱毒药效，我们在吗啡依赖性大鼠催促戒断、自然戒断和吗啡依赖性猴自然戒断模型上对康灵片的脱毒疗效进行了评价，并与可乐定进行比较。结果表明：在吗啡依赖性大鼠催促戒断模型上，康①（北京医科大学中国药物依赖性研究所北京邮编１０００８３）②（北京药物化学研究所北京邮编１０２２０５）灵片３个剂量（０．７２、１．４４、２．８８ｇ．ｋｇ┐１）均可不同程度地减轻吗啡依赖鼠的戒断症状和体重下降，以中剂量控制体重下降作用最明显（与ＮＳ组比ｐ＜０．０５）。在吗啡依赖性大鼠自然戒断模型上，康灵片２个剂量（１．４４、２．８８ｇ．ｋｇ┐１）均可明显减轻大鼠自然戒断时的体重下降（与ＮＳ和可乐定组比ｐ＜０．０５）。在吗啡依赖性猴模型上，康灵片０．５和１．０ｇ．ｋｇ┐１可以明显地控制或缓解猴的自然戒断症状和体重下降。治疗结束时，戒断症状分值明显低于对照组（ｐ＜０．０１）     

脱海欣胶囊对吗啡依赖性动物的脱毒治疗作用

用大鼠催促戒断、自然戒断和猴自然戒断治疗模型评价脱海欣胶囊对吗啡依赖性动物戒断症状的抑制作用。（1）在吗啡依赖性大鼠催促戒断模型上，脱海欣胶囊三个剂量（0．23、0．46、0.69g/kg)中，大剂量能明显控制戒断大鼠的体重下降（P＜0．05）。（2）在吗啡依赖性大鼠自然戒断模型上，脱海欣胶囊三个剂量（0．12、0．23、0．46g/kg)均能部分抑制戒断大鼠的体重下降，其中中剂量组体重下降百分率明显低于NS组（P＜0．05）。而且，这三个剂量在控制体重下降方面均好于可乐定（P＜0．05）。（3）在猴自然戒断模型上，脱海欣胶囊三个剂量（0．13、0．26、0．39g/kg)中的中、小剂量的戒断症状分值和体重下降百分率均明显低于NS组（P＜0．05），且与可乐定的疗效相当（P＞0．05）。这些结果表明，脱海欣胶囊对吗啡依赖性动物的戒断症状具有肯定的治疗作用，且其作用与可乐定相当。     

金甲王颗粒对吗啡依赖猴和大鼠戒断症状的抑制作用

目的 :观察中药金甲王颗粒对吗啡依赖猴和大鼠戒断症状的抑制作用。方法 :采用吗啡依赖大鼠纳洛酮催促戒断、自然戒断模型以及吗啡依赖猴模型 ,观察金甲王颗粒对戒断症状的抑制作用。结果 :(1) 3个剂量的金甲王颗粒 (3 5 4、7 0 3和 14 0 7g生药·kg- 1 )均可显著降低吗啡依赖大鼠的催促戒断症状分值 (P <0 0 1) ;(2 )金甲王颗粒治疗组在大鼠自然戒断后期的体重恢复优于吗啡依赖组 ,3 5 4g生药·kg- 1 剂量的金甲王颗粒组大鼠体重下降百分率低于吗啡依赖组 ,但无统计学意义 (P >0 0 5 ) ;(3)在猴自然戒断治疗实验中 ,金甲王颗粒 3个剂量 (3 2 4、6 4 7、12 94g生药·kg- 1 )均能明显抑制吗啡依赖性猴的戒断症状 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,金甲王颗粒中、大剂量组可明显抑制猴戒断后的体重下降 (P <0 0 5 ) ,但对体温下降的抑制作用不明显 (P >0 0 5 )。结论 :金甲王颗粒能改善吗啡依赖性动物催促戒断和自然戒断后所产生的戒断症状。     

回生丸的脱毒药效学评价

目的:评价回生丸的脱毒药效学。方法:采用剂量递增法建立吗啡依赖大鼠催促戒断模型、吗啡依赖大鼠自然戒断模型以及吗啡依赖猴自然戒断模型,然后给予回生丸进行治疗。结果:回生丸2·88、5·76g·kg-1两个剂量可显著降低吗啡依赖大鼠催促戒断症状的分值(P<0·05),但对体重下降的抑制不明显(P>0·05);回生丸和可乐定均不能控制吗啡依赖大鼠自然戒断的体重下降(P>0·05);回生丸3·2、6·4g·kg-1两个剂量均能在不同程度上控制吗啡依赖猴自然戒断的戒断症状,抑制体重下降(P<0·05或P<0·01)。结论:回生丸对吗啡依赖动物的戒断反应表现出明显的抑制作用。     

思的明对吗啡依赖猴戒断症状的治疗作用

目的:观察思的明(sidimine)对吗啡依赖猴戒断症状的治疗作用.方法:按剂量递增法皮下注射(s.e.)吗啡建立90 d吗啡依赖模型,d 91～d 97灌胃给予思的明(以生药计剂量分别为2.4,4.8,9.6g·kg-1·d-1,bid),在d 91～d 102(即戒断后12 d内)每日对各组吗啡依赖猴戒断症状进行评分,并称量体重,计算体重变化率(相对于d90的体重).结果:思的明3个剂量均能不同程度降低吗啡依赖猴戒断症状评分,其效应呈剂量相关性,中剂量从戒断d 3开始起效(P<0.05),高剂量从戒断d 2即可显著控制戒断症状(P<0.01).与模型组相比,思的明高剂量在戒断d 3和d 6～d 9能控制吗啡依赖猴体重的下降(P<0.05).结论:思的明能缓解吗啡依赖猴的戒断症状,并有一定的控制体重下降的作用.     

十复生胶囊对吗啡依赖性猴的脱毒治疗作用

目的：评价中药十复生胶镉对吗啡依赖性猴的脱毒治疗作用。方法：采用吗啡依赖性猴自然戒断治疗模型,评价十复生胶囊对吗啡依赖性猴戒断症状的抑制作用,并与可乐定进行比较。结果：在吗啡依赖性猴自然戒断治疗模型上,十复生胶囊２个剂量组（０．５,０．２ｇ／ｋｇ）的戒断症状分值明显低于ＮＳ组（Ｐ〈０．０５）,与可乐定的疗效相当;在控制体重下降方面,以０．５ｇ／ｋｇ组最好,与ＮＳ组比有显著性差异（Ｐ〈０．０５）,而且２个剂量组的作用都优于可乐定（Ｐ〈０．０５）。结论：十复生胶囊对吗啡依赖性猴的戒断症状的脱毒治疗效果肯定,其作用与可乐定相当,而且在某些方面优于可乐定。     

二氢埃托啡对吗啡依赖大鼠和猴的实验治疗

二氢埃托啡(DHE)能明显缓解吗啡依赖大鼠和猴用纳洛酮(Nal)催促或停用吗啡后出现的戒断症状,DHE对吗啡依赖猴替代治疗的疗效与美沙酮(Met)相当,经9d替代治疗,Met替代组动物Nal催促后仍出现一定的戒断症状,而DHE替代组动物未见戒断症状.     

盐酸洛非西定对吗啡依赖动物的脱毒治疗

盐酸洛非西定是肾上腺素α２受体激动剂，作用与可乐定相似，本实验通过研究盐酸洛非西定对吗啡依赖大鼠和猴的戒断症状的抑制作用，评估其戒断治疗效果，实验结果表明，盐酸洛非西定可显著控制吗啡依赖大鼠和猴的戒断症状，效能与可乐定相似，为其临床应用提供了可靠的依据。     

康复新胶囊对动物的脱毒药效学评价

康复新胶囊是用于治疗阿片类依赖的中药三类新药。为了考察该药在吗啡依赖性动物模型上的脱毒药效,我们应用吗啡依赖性大鼠催促戒断模型、自然戒断模型和猴自然戒断模型上评价了康复新对吗啡依赖动物戒断症状的抑制作用,并以可乐定作为阳性对照。结果表明：（１）在吗啡依赖性大鼠催促戒断模型上,与ＮＳ组相比,康复新３个剂量（０．０５、０．１０、０．１５ｇ／ｋｇ）者能明显抑制体重下降（Ｐ〈０．０１）,但只有大剂量能明显控制大鼠的戒断症状（Ｐ〈０．０５）,其他２个剂量不能控制戒断症状。同阳性对照药可乐定相比,在控制体重下降方面,康复新３个剂量均明显好于可乐定组（Ｐ〈０．０１）,但在控制戒断症状方面不如可乐定组。（２）在吗啡依赖性大鼠自然戒断模型上,康复新３个剂量（０．０１５、０．０３０、．０．０４５ｇ／ｋｇ）和可乐定均不能有效抑制大鼠     

延生口服液对吗啡依赖性大鼠的脱毒治疗作用

目的:评价延生口服液对吗啡依赖性大鼠模型脱毒治疗作用.方法:采用剂量递增法皮下注射吗啡14d和30d,分别建立大鼠吗啡依赖模型,观察延生口服液大、中、小3个剂量对纳洛酮催促和自然戒断的吗啡依赖大鼠戒断症状及体重的影响.结果:延生口服液能显著减轻吗啡依赖大鼠ip纳洛酮引起的催促戒断症状(P＜0.05)和体重下降(P＜0.01),不能明显抑制自然戒断大鼠体重下降(P＞0.05).结论:延生口服液对吗啡依赖性大鼠戒断后所产生的戒断综合征具有明显的脱毒治疗作用.     

灵益胶囊对吗啡依赖性猴戒断症状的治疗效果

灵益胶囊是用于治疗阿片类依赖患者的中药制剂,最近已被卫生部批准进行临床试验。我们在吗啡依赖性猴模型上对其脱毒药效学进行了评价,并与可乐定进行了比较。结果表明：在所试剂量范围内,灵益胶囊可不同程度地减轻吗啡依赖猴的自然戒断症状,其中大、中剂量组（０．４、０．２ｇ·ｋｇ－１）从停吗啡后的ｄ１起就能明显控制戒断症状,治疗结束时,两组的戒断症状总平均分值均明显低于ＮＳ组（Ｐ＜０．０５）,疗效与可乐定组相当（Ｐ＞０．０５）,其中０．２ｇ·ｋｇ－１剂量组的效能似优于可乐定。对吗啡依赖猴的体重下降,灵益胶囊和可乐定均无控制作用。以上结果表明,灵益胶囊对吗啡依赖动物戒断症状的脱毒治疗效果肯定,效能与可乐定相当。     

清风胶囊对吗啡依赖大鼠戒断症状治疗作用的研究

目的：本实验通过制作吗啡依赖的大鼠催促戒断、自然戒断的动物模型,观察清风胶囊对吗啡依赖大鼠催促戒断、自然戒断症状的治疗作用。方法：通过复制吗啡依赖大鼠催促戒断和自然戒断模型,评价中药制剂清风胶囊对动物吗啡戒断症状的抑制作用,并与阳性药可乐定进行比较。结果：在大鼠催促戒断模型上,清风胶囊三个剂量组（0．5,1．0,2．0g／kg）ig给药均能部分控制戒断症状,并能有效抑制大鼠的体重下降。在吗啡依赖大鼠自然戒断模型上,清风胶囊中、高两个剂量组（1．0,2．0g／kg）控制体重下降作用均优于可乐定。清风胶囊中、高剂量组能明显控制吗啡依赖大鼠的自然戒断症状,与模型组比较有显著性差异（P〈0．05）。结论：清风胶囊对吗啡依赖大鼠戒断症状有肯定的脱毒治疗效果。     

CRE—decoy ODN对大鼠吗啡戒断症状的抑制作用

目的研究以转录因子CREB为靶点的CRE-decoy ODN对大鼠吗啡戒断症状的影响。方法合成全硫代磷酸化ODN。实验分为5组：0．9％氯化钠溶液对照组,侧脑室0．9％氯化钠溶液注射对照组,吗啡依赖组,吗啡戒断组,吗啡戒断CRE-decoy ODN治疗组。制备吗啡身体依赖模型：采用递增剂量皮下注射吗啡建立大鼠吗啡身体依赖模型。0．9％氯化钠溶液对照组和侧脑室0．9％氯化钠溶液注射对照组大鼠注射等体积0．9％氯化钠溶液。对吗啡戒断治疗组大鼠在末次吗啡注射前30h,每只大鼠于左侧侧脑室内注射CRE．decoy ODN 20μg,侧脑室0．9％氯化钠溶液注射对照组、吗啡依赖组和吗啡戒断组每只大鼠则于左侧侧脑室内注射等体积0．9％氯化钠溶液。吗啡戒断大鼠的行为学评定：腹腔注射纳络酮后,由不知情的观测者随即观测大鼠的戒断行为,每15分钟为一时间段,连续观测1h内上述行为的发生频率,最后计算戒断0—60min的总评分。进行体重丢失的戒断评分：体重丢失百分率（△W）：纳络酮注射前与注射1h后的体重差／纳络酮注射前体重×100％。结果CRE—decoy ODN明显抑制吗啡戒断大鼠0～60min戒断症状的总评分,使其从（24．0±0．7）分降至（15．0±0．9）分（P〈0．01）。CRE-decoy ODN明显抑制吗啡戒断大鼠0～60min的体重丢失,反映戒断症状综合性指标的体重丢失百分率△W从（7．2±1．2）％降至（4．1±0．8）％（P〈0．01）。结论CRE—decoy ODN明显减轻吗啡戒断大鼠的戒断症状。     

济泰片吗啡依赖性大鼠和猴的脱毒疗效评价

济泰片是用于治疗阿片类药物成瘾的中药复方制剂，已被卫生部批准进行了临床试验。为了验证该药在吗啡依赖性动物模型上的脱毒药物，我们在吗啡依赖性大鼠催促戒断，自然戒断和吗啡依赖性猴自然戒断模型上考察了济泰片对动物吗啡戒断症状的抑制作用，并与可乐定进行比较，结果表明，在大鼠催促戒断模型上，济泰片二个剂量组（３．６，２．１６ｇ／ｋｇ）均能部分控制戒断症状，其中３．６ｇ／ｋｇ组的戒断症状分值与可乐定相当，对全     

中药戒得安对吗啡依赖性大鼠的脱毒疗效及药物身体依赖性的实验研究

本文研究自拟中药戒得安对吗啡依赖大鼠戒断综合征的治疗效果，并对其是否存在药物身体依赖性作出评价。结果表明，戒得安能明显缓解吗啡依赖大鼠的戒断综合征，戒断症状综合积分及体重减轻情况与无治疗戒断组相比有显著性差异（Ｐ＜０．０１）。实验亦证实戒得安本身无身体依赖性。     

扶正康冲剂对吗啡依赖大小鼠的治疗作用

目的:观察及评价中药制剂扶正康对吗啡依赖大小鼠戒断症状的治疗作用。方法··:以剂量递增法形成吗啡依赖大、小鼠模型 ,ip纳洛酮进行催促或自然戒断后 ,记录成瘾动物的戒断症状及体重变化 ,所得数据经统计学处理后进行评价。然后分6组给予不同的处理。结果··:扶正康中、高2个剂量组可明显降低成瘾大鼠纳洛酮催促戒断及自然戒断反应的总分值。扶正康3个剂量组均能减少成瘾小鼠的跳跃反应次数 ,对吗啡依赖大、小鼠的体重下降有不同程度的缓解作用。扶正康高剂量组的作用与阳性对照药可乐定相似 ,但可乐定对实验动物的体重下降无明显影响。结论··:扶正康对吗啡依赖大、小鼠的戒断症状具有明显的抑制作用 ,对成瘾动物的体重下降具有显著的缓解作用。     

正通宁与可乐定对阿片类戒断症状的实验研究

目的　比较正通宁和可乐定对动物阿片类戒断症状的抑制作用。方法　以吗啡依赖性和海洛因依赖性小鼠和大鼠的催促戒断模型、猴自然戒断模型 ,给予不同剂量正通宁片和可乐定 7d ,观察结果。结果　①正通宁 2个剂量 (0 75、1 5 g/kg)能显著减轻吗啡和海洛因依赖性小鼠在纳洛酮催促下引起的跳跃反应和体重丧失 (P <0 0 5～ 0 0 1) ;②正通宁 2个剂量 (0 75、0 5 g/kg)能显著抑制吗啡和海洛因依赖性大鼠在纳洛酮催促下引起的戒断症状和体重下降 (P <0 0 5～ 0 0 1)。③在吗啡依赖性猴模型上 ,正通宁 3个剂量 (0 2、0 6、1 0 g/kg)给灌胃每天 3次 ,连续 7d ,均能不同程度地抑制吗啡依赖性猴的戒断症状 ,其中以高剂量组的效果最好。在停吗啡后的头 3d ,高剂量组猴的戒断症状得到了明显的控制 ,戒断症状分低于NS组 ,7d戒断总平均分明显低于NS组 ,统计学处理差异有显著性 (P <0 0 5～ 0 0 1) ,疗效似比可乐定好。结论　正通宁对阿片类依赖动物戒断症状的脱毒治疗效果肯定 ,效能优于可乐定     

海洛因和吗啡对猴的致依赖性比较

本文用吗啡依赖猴作对比,对恒河猴海洛因依赖形成的时间、累计剂量、催促实验戒断反应的量 -效、时 -效变化及自然戒断反应出现的时 -效关系等进行了研究。结果表明 :海洛因sc恒河猴,起始剂量为2.5mg·kg-1 ,tid ,每2d递增1.25mg·kg-1,日剂量达11.25mg·kg-1 后,改为每日递增1.25mg·kg-1,日剂量达到20mg·kg-1 时,维持该剂量到用药时间为3mon。给药d5,当海洛因累计剂量为17.5mg·kg-1 时,催促实验中,猴出现明显的戒断症状,以后随给药剂量的增加,戒断反应呈显著的量 -效、时 -效变化,反应强度在给药头10d内增加最快,以后呈缓慢上升的趋势。注射满3mon,突然停药,可出现明显的戒断症状,其时 -效关系与吗啡组基本一致。与吗啡组相比,在依赖形成初期,海洛因具有形成依赖时间短,用药量少,戒断反应程度严重,戒断症状稍有不同,有兴奋表现等特点。海洛因组Emax=100分,ED50 =20.9mg·kg-1;吗啡组Emax=104.2分,ED50 =80.7mg·kg-1,二者的等效剂量比为1∶3.9。自然戒断实验中,二组均达最大反应强度,且戒断反应程度基本相近。     

清君饮颗粒对吗啡依赖性猴戒断症状的治疗效果

清君饮颗粒是用于治疗阿片类依赖患者的中药制剂。我们在吗啡依赖性猴模型上对其脱毒药效学进行了评价 ,并与可乐定进行了比较。结果表明 :在所试剂量范围内 ,清君饮颗粒可不同程度地减轻吗啡依赖猴的自然戒断症状 ,其中大、小剂量组 ( 0 .6、0 .4 g· kg-1)从停吗啡后的 1 d起就能明显控制戒断症状 ,治疗结束时 ,两组的戒断症状总平均分值均明显低于 NS组 ( P<0 .0 5) ,疗效与可乐定组相当 ( P>0 .0 5) ,其中 0 .4 g· kg-1剂量组的效能似优于可乐定。以上结果表明 ,清君饮颗粒对吗啡依赖动物戒断症状的脱毒治疗效果肯定 ,效能与可乐定相当。