CYP2E1介导的脂质过氧化在脂肪性肝病发病机制中的作用

脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病,是由多种原因引起的肝脏脂蛋白代谢紊乱所致.细胞色素氧化酶P450的2E1亚型(CYP2E1)的个体差异大,具有基因多态性,其不仅参与了药物的代谢,而且还能催化乙醇、四氯化碳的代谢.CYP2E1氧化乙醇时产生活性氧是酒精性脂肪性肝病导致肝损伤的重要机制;在非酒精性脂肪肝的"两次打击学说"中,CYP2E1介导的脂质过氧化亦发挥重要的作用.通过对CYP2E1介导的脂质过氧化在脂肪性肝病发病机制中作用的进一步深入研究,有可能探索出有效治疗脂肪性肝病的新途径.     

肠道菌群和胆汁酸在非酒精性脂肪肝病中的交互作用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为一个全球性疾病,其发病率逐年上升。研究表明,肠道菌群在代谢、免疫等方面起着重要作用,而胆汁酸是调节血糖、血脂和能量代谢的关键信号因子。两者作为肠-肝轴中的重要角色,都与非酒精性脂肪性肝病的发生、发展密切相关。阐明肠道菌群和胆汁酸在非酒精性脂肪性肝病中的复杂关联,是治疗非酒精性脂肪性肝病的重要线索。故本文综述了肠道菌群和胆汁酸在非酒精性脂肪性肝病中的交互作用,希望能为治疗非酒精性脂肪性肝病提供参考。     

基于网络药理学联合加权基因共表达网络分析黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用机制

目的 运用网络药理学结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）探究黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用机制。方法 利用中药系统药理数据分析平台（TCMSP）检索黄精主要活性成分，并采用Pharm Mapper平台挖掘黄精活性成分相关靶点。在GeneCards数据库中下载并整理了代谢性相关脂肪性肝病相关基因。通过GEO平台下载代谢性相关脂肪性肝病相关基因芯片GSE89632，使用R软件limma包进行差异分析，并运用WGCNA筛选出的模块基因作为疾病靶点基因。R软件Venn Diagram包进行交集分析并可视化。采用R软件clusterProfiler包对交集靶点基因进行基因本体论（GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析。采用Cytoscape软件进行“药物–活性成分–共同靶点”网络的构建与分析。将交集靶点基因上传至String数据库，把结果数据导入至Cytoscape软件构建蛋白相互作用（PPI）网络并筛选核心靶点基因。采用MOE软件进行分子对接。结果 共筛选出黄精活性成分12个，成分相关靶点327个；GeneCards数据库整理获得代谢性相关脂肪性肝病相关基因1 227个；WGCNA关联模块基因2 639个；最终获得黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病靶点基因18个。富集分析发现18个靶点基因通过调控胰岛素抵抗、脂质和动脉粥样硬化、代谢性相关脂肪性肝病等信号通络，参与细胞间信号传导、脂质代谢、氧化应激、炎症反应等生物过程。分子对接研究显示核心靶点与相关黄精活性成分结合稳定。结论 黄精具有治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用，且在治疗代谢性相关脂肪性肝病中具有多靶点、多成分、协同作用的特点。     

代谢相关脂肪性肝病的临床候选药物研究进展

代谢相关脂肪性肝病是全球范围内肝病的主要原因,影响了全球近1/4的人口,尚无药物获批用于治疗该病。从临床前到临床,多个制药企业分别开展了针对抗代谢、抗凋亡和抗炎、抗纤维化等靶点的研究,取得了不同的结果。总结上述不同靶点化合物在临床Ⅱ～Ⅲ期的研究进展,阐明代谢相关脂肪性肝病治疗药物研发中的难点,提出可能的研究思路。     

基于网络药理学及分子对接技术挖掘陈皮理气功效治疗代谢相关脂肪性肝病的作用机制

目的 通过网络药理学及分子对接技术挖掘陈皮通过理气功效治疗代谢相关脂肪性肝病的关键有效成分及作用靶点与通路，以探究其可能的药效物质基础及潜在的分子机制。方法 通过中药系统药理学数据库和分析平台对陈皮主要化学成分及相关作用靶点进行收集。从GeneCards数据库中检索理气、代谢相关脂肪性肝病相关靶点，对理气靶点、代谢相关脂肪性肝病靶点与药效靶点进行映射，得出陈皮理气功效治疗非酒精性脂肪肝的功效靶点。将功效靶点输入STRING数据库中得出蛋白相互作用（PPI）网络，并用Cytoscape 3.9.0软件进行可视化。通过DAVID数据库进行基因本体（GO）与京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。筛选出陈皮关键活性化合物和靶基因后，进行分子对接，预测活性化合物与核心靶点的结合，得出其可能作用的分子机制并构建“化合物–靶点–通路”网络图。结果 陈皮中共有63种活性成分和540个相应靶点，理气靶点580个，代谢相关脂肪性肝病靶点478个。最终筛选获得56个关键靶点和16个重要的信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B1（Akt）信号通路、Ras信号通路、胰岛素信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路、核因子-κB（NF-κB）信号通路等。陈皮理气功效治疗代谢相关脂肪性肝病的主要成分为川陈皮素、柚皮素、橙皮苷等，关键靶点为Akt1、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、PPARγ、表皮生长因子受体（EGFR）等。分子对接显示柚皮素、川陈皮素、柚皮苷分别与Akt1、PPARγ、原癌基因c（JUN）、雌激素受体α（ESR1）、PPARα结合良好。结论 陈皮中的柚皮素、川陈皮素、柚皮苷可能为其发挥理气功效的主要活性成分，能够多靶点、多途径地调控氧化应激、炎症反应、脂质代谢等生物效应过程治疗非酒精性脂肪肝，为陈皮在临床上治疗非酒精性脂肪肝的深入研究提供理论基础和科学依据。     

非酒精性脂肪性肝病与氧化应激

非酒精性脂肪性肝病常与肥胖、2型糖尿病和高血压等代谢综合征并存,其与氧化应激的关系越来越受到关注.本文综述非酒精性脂肪性肝病的发病机制、氧化应激及其相关抗氧化剂的研究.     

莱菔硫烷对代谢性疾病的药理作用机制研究进展

代谢性疾病发病缓慢且难以治愈,包括代谢相关脂肪性肝病、糖尿病、痛风等。莱菔硫烷是广泛存在于十字花科植物的异硫氰酸盐类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性,而且可以通过减少脂肪积累、改善线粒体功能障碍、调节氧化平衡以及减少炎症因子表达对代谢性疾病发挥调节作用。对菜菔硫烷调节代谢性疾病的药理作用机制进行总结,以期为食源性植物化学成分用于代谢性疾病的预防和治疗提供新思路。     

非酒精性脂肪性肝病不容忽视

非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗及遗传等密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病相似,但患者无过量饮酒史。非酒精性脂肪性肝病包括：非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。     

莱菔硫烷调节脂肪肝的药理作用研究进展

莱菔硫烷是一种富含于十字花科植物的天然活性成分,对于脂肪肝具有良好的防治作用。药理研究发现莱菔硫烷通过减少脂肪积累、缓解线粒体功能障碍以及恢复氧化平衡缓解饮食因素引起的代谢相关脂肪性肝病;通过加速体内乙醛的代谢、减轻细胞内的氧化应激、修复肠道屏障功能缓解酒精性脂肪肝。莱菔硫烷缓解代谢相关脂肪性肝病的作用机制研究较多,并体现出明显的优势,综述其调节脂肪肝的药理作用研究进展,以期为新药研发提供理论依据。     

非酒精性脂肪性肝病的发病机制与治疗研究进展

［摘要］非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。发病机制十分复杂，除引发肝脏疾病外，胰岛素抵抗及其相关的代谢紊乱还可导致高血压、糖尿病、心脑血管疾病，其中心脑血管事件是影响非酒精性脂肪性肝病预后的重要因素。目前该病尚无有效的治疗药物。人们对这种因营养过剩、活动减少诱发的“现代都市病”尚缺乏全面的认识，为此，特复习相关文献对其发病机制及治疗的研究进展进行综述。     

枸杞子治疗代谢相关脂肪性肝病机制的网络药理学研究

目的 基于网络药理学方法研究枸杞子治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD,曾用名非酒精性脂肪肝）主要活性成分的作用靶点及机制。方法 通过中药系统药理学数据库（TCMSP）获取枸杞子的活性成分,设定口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18,并筛选出枸杞子作用靶点,构建成分-靶点网络。通过GenCards数据库筛选出枸杞子治疗MAFLD的潜在作用靶点,利用Cytoscape软件构建疾病-成分-靶点可视化网络图,进行基因本体论（GO）功能分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。结果 获得枸杞子活性成分45个,MAFLD差异基因1 656个,交集靶点87个,涉及60条通路,可能通过AKT1、IL6、IL1B等关键靶蛋白,参与DNA结合转录激活因子活性表达、RNA聚合酶Ⅱ特异性转录、肽链内切酶活性等生物学过程,枸杞子可能通过作用于IL-17信号通路、AGE-RAGE信号通路、MAFLD信号通路等发挥治疗MAFLD的作用。结论 枸杞子通过多成分、多靶点、多通路治疗MAFLD。     

姜黄素类药物治疗代谢相关脂肪性肝病的研究进展

近年来代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease,MAFLD)的发病率逐年增加，已成为威胁人类健康的最常见的慢性肝病，目前临床上尚没有治疗MAFLD的有效药被批准使用。多项体内外研究证实姜黄素可通过影响脂肪酸代谢、胰岛素抵抗、肝脏炎症及肠道菌群进程来改善MAFLD。本文总结了近5年来姜黄素类药物治疗MAFLD在动物实验和临床研究中的进展，以期为姜黄素类药物治疗代谢类相关疾病提供更多可能。     

柴胡有效成分及经典名方抗代谢相关脂肪性肝病的药理与临床研究进展

柴胡来源于伞形科植物柴胡Bupleurum chinense或狭叶柴胡B.scorzonerifolium的干燥根，其化学成分主要包括柴胡皂苷类、黄酮类、多糖类以及挥发油类等，主要有保肝、调血脂、抗炎等功效。在中医临床中，柴胡常作为君药，应用于治疗各种肝脏疾病的中医组方中。经典名方半夏泻心汤、泽泻汤、温胆汤、小柴胡汤、逍遥散等已用于治疗代谢相关脂肪性肝病（NAFLD）。对柴胡有效成分及经典名方改善NAFLD的临床应用、药理作用及其机制进行综述，以期为深入研究提供理论支撑。     

基于网络药理学的逍遥散治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制探讨及实验验证

目的 基于网络药理学预测逍遥散治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝炎，NASH）相关机制，并观察逍遥散对MAFLD模型小鼠肝损伤的保护作用及机制。方法 通过TCMSP数据库获取逍遥散各组成味药的活性成分及潜在靶点，利用Gencards、OMIM数据库获取MAFLD疾病靶点，构建蛋白质相互作用（PPI）网络，进行基因本体论（GO）功能及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，构建成分-靶点-通路网络，并对核心靶点和主要活性成分进行分子对接验证。通过喂食蛋氨酸及胆碱缺乏（MCD）饲料构建MAFLD小鼠模型，给予多烯磷脂酰胆碱胶囊（178mg·kg^-1·d^-1）或逍遥散低、中、高剂量（1.437、2.874、5.748g·kg^-1·d^-1）进行干预，测定各组小鼠血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性及三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）水平；HE染色考察各组小鼠肝组织病理变化；Western blotting法检测PTGS2、ESR1、NOS2及PPARG的蛋白表达情况。结果 经筛选得到逍遥散治疗MAFLD的作用靶点有133个，核心成分主要有槲皮素、木犀草素、山柰酚、猪苓酸C等，关键靶点为PTGS2、ESR1、NOS2及PPARG等，主要的生物学通路为与肿瘤相关信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、IL^-17信号通路及非酒精性脂肪肝相关信号通路等，分子对接结果显示槲皮素、木犀草素及山柰酚与PTGS2、ESR1、NOS2及PPARG等均有较强的结合。体内动物实验表明，与模型组比较，逍遥散各组小鼠AST、ALT、TG、TC水平均显著降低（P＜0.05）；肝组织病理损伤均得到改善；与模型组比较，逍遥散中、高剂量组小鼠PTGS2、ESR1及NOS2蛋白表达显著降低（P＜0.01），PPARG蛋白表达显著升高（P＜0.01）。结论 逍遥散可能通过调控PTGS2、ESR1、NOS2及PPARG等靶标，IL^-17信号通路及非酒精性脂肪肝相关信号通路等多种途径治疗MAFLD。     

TAF初治CHB合并脂肪肝患者病毒应答时间差异性分析

目的分析富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗慢性乙型肝炎(CHB)合并脂肪肝患者与治疗单纯CHB患者病毒应答时间的差异性。方法73例使用TAF治疗的CHB患者,均获得病毒应答。其中33例CHB合并脂肪肝患者作为观察组,40例单纯CHB患者作为对照组。比较两组患者的基线资料及病毒应答时间。结果两组患者的性别、年龄、谷丙转氨酶(ALT)、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)(lg)、乙型肝炎表面抗原(lg)、乙型肝炎e抗原阳性率、肝硬度(FS)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组整体的病毒应答时间均值为30.329周,中位数为25周;观察组病毒应答时间的均值为36.667周,中位数为34周;对照组病毒应答时间的均值为25.100周,中位数为23周;两组病毒应答时间比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论TAF治疗CHB合并脂肪肝患者至病毒应答所需的时间大于单纯CHB。临床上治疗CHB时,需关注代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),并对其进行同步治疗,以提高病毒应答效果。     

岩黄连总碱对代谢相关脂肪性肝病小鼠的治疗作用及分子机制研究

目的 研究岩黄连总碱对高糖高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）小鼠的治疗作用。方法 随机取C57BL/6小鼠7只设置为对照组,喂以正常饲料;造模小鼠给予高脂饮食和高糖饮水（含20%果糖水）,连续喂养10周;将造模小鼠按体质量随机分为模型组、盐酸二甲双胍（阳性药,200 mg/kg）组和岩黄连总碱低、高剂量（25、100 mg/kg）组,继续饲以高脂高糖饮食,连续ig给药5周。记录小鼠体质量,取肝脏并拍照,测定小鼠肝脏质量,计算肝脏指数;应用血糖仪测定小鼠空腹血糖（FBG）及口服糖耐量（OGTT）;试剂盒法测定血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及游离脂肪酸（NEFA）的水平;取肝组织进行HE染色、油红O染色和Masson染色;Western blotting检测肝组织中AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）、p-AMPK、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、p-PI3K、蛋白激酶B （Akt）、p-Akt蛋白表达情况。结果 与对照组比较,模型组小鼠体质量、肝脏指数显著升高;给药后小鼠体质量及肝脏指数显著下降（P<0.05、0.01）。与模型组比较,岩黄连总碱显著降低小鼠的FBG及OGTT水平（P<0.01）;显著降低血清TC、TG、LDL-C及NEFA水平（P<0.01）;显著改善小鼠肝组织脂肪变及纤维化;显著上调MAFLD小鼠肝组织p-AMPK、p-PI3K、p-Akt蛋白水平（P<0.01）。结论 岩黄连总碱对MAFLD发挥显著治疗作用,其作用机制可能与通过激活AMPK/PI3K/Akt信号通路,减轻肝脏脂质沉积有关。     

利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的研究进展

随着肥胖、糖尿病及其代谢综合征的全球化,代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）逐渐成为全球最普遍的肝脏疾病。据报道,50%～75%的糖尿病患者患有MAFLD。由于没有药物可用,目前通过调整健康的生活方式,如恰当的运动及合理的饮食习惯,仍然是MAFLD的主要管理策略。近几年,利拉鲁肽被越来越多的学者发现,它不仅可以降低血糖血脂、改善胰岛素抵抗,还拥有减少肝脏脂肪堆积,减缓代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和显著降低肝纤维化程度等诸多疗效。在本篇综述文章中,我们回顾并总结了利拉鲁肽在治疗2型糖尿病（T2DM）合并MAFLD中的诸多作用和最新的研究进展。     

威灵仙的药理作用及其机制研究进展

威灵仙是我国常用的、多基原大宗中药材,具有抗炎镇痛、保护软骨、保肝、抗癌、抗菌抑菌、降糖等多种作用。其主要通过抑制炎性因子、抑制信号通路等发挥抗炎镇痛作用,通过调节相关因子、相关通路表达而抑制细胞凋亡等发挥保护软骨的作用,通过调节肝脏免疫、降低内毒素水平等发挥保肝作用,通过调节相关基因表达发挥抗癌作用,通过破坏细胞膜发挥抗菌作用,通过调控信号通路、平衡胰岛细胞数量发挥降糖作用。对近年来威灵仙的药理作用及作用机制进行梳理总结,以期为其进一步开发利用提供参考。     

口服难吸收中药重塑肠道微生态干预代谢相关脂肪性肝病的研究进展

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是多系统代谢紊乱的肝脏疾病,其发病机制的复杂性和治疗目标的多元化导致临床缺乏效果理想的药物。中药对防治肝脏疾病有很好的疗效,口服给药是最普遍的给药方式,药物不仅可以通过肠道与肠道菌群建立联系,而且经肠道细菌作用后可改善吸收差、生物利用度低的问题。然而,肠道微生态紊乱会导致机体免疫功能障碍并促进MAFLD的发生发展。因此,口服难吸收中药对肠道菌群的调节作用可能是治疗MAFLD的潜在靶点。从口服难吸收中药的药理作用、相关代谢、肠道菌群作用等不同角度总结了中药对MAFLD的治疗作用以及肠道菌群与MAFLD的联系,为研究中药、MAFLD和肠道菌群间的关系提供理论依据,为进一步研究中药治疗MAFLD奠定药效物质基础,为从肠道菌群角度研究中药治疗MAFLD的作用机制与靶点奠定基础。