积雪草酸衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

目的设计合成积雪草酸衍生物并检测其体外抗肿瘤活性。方法采用计算机辅助药物设计的方法设计并筛选目标化合物的结构;以天然产物积雪草酸为起始原料,对其C-2、C-3、C-23位羟基以及C-28位羧基进行结构改造;采用MTT法测试目标化合物对人肝癌细胞(HepG2)和人肺癌细胞(A549)的体外抗肿瘤活性。结果目标化合物对这两种细胞株的抑制活性均优于母体积雪草酸,其中化合物Ⅰ_8和Ⅱ_2表现出较强的抗肿瘤活性,且分子对接模拟也显示化合物Ⅰ_8和Ⅱ_2与Survivin蛋白的结合力较强。结论经结构改造后的积雪草酸衍生物具有一定的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以天然产物齐墩果酸为起始原料,对其C-3位羟基、C-12位双键、C-28位羧基进行结构改造,合成了13个新的齐墩果酸衍生物。目标化合物结构经MS、1H NMR及元素分析确证。采用MTT法,选用高表达人癌细胞(SGC7901、MCF-7和A549)对目标化合物进行初步的体外抗肿瘤活性研究。结果表明,所测化合物对3种肿瘤细胞的抑制活性均明显强于齐墩果酸,其中化合物II2和II3对MCF-7和A549细胞表现出很强的抑制活性,明显高于已上市药物吉非替尼,值得进一步研究。     

积雪草酸C2、C3、C23、C28衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成积雪草酸C2、C3、C23、C28衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以天然产物积雪草酸为先导化合物,对C2、C3、C23位羟基及C28位羧基进行结构改造,并采用SRB法对目标化合物进行初步的体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了目标化合物,利用MS及1H-NMR确证了结构;体外实验中,积雪草酸衍生物的抗肿瘤活性明显高于积雪草酸,并优于对照药吉非替尼。结论积雪草酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

鬼臼毒素衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性

目的 获得更高活性且具有抗多药耐药活性的抗肿瘤新化合物。方法 将4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素与醇类化合物以丁二酸为桥连接合成了7个鬼臼毒素衍生物,其结构经1H-NMR、TOF-MS证实。用K562和K562/AO2细胞经MTT法筛选了这些衍生物的体外抗肿瘤活性。结果 7个化合物均为新化合物,其中5b、5d的抗肿瘤活性显著高于VP-16, 并且5b、5c、5d、5e的抗多药耐药活性显著高于VP-16。结论 这些鬼臼毒素衍生物可提高抗肿瘤活性。     

NO供体型吉西他滨衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性

在吉西他滨（gemcitabine）的N4位偶联上不同的二醇取代的苯磺酰基呋咱氮氧化物,设计合成了10个新型NO供体型吉西他滨衍生物9a~9e和10a~10e。体外抗肿瘤活性结果表明,化合物9b~9d 和10b~10d 显示较强的抗肿瘤活性,尤其化合物10c 不仅对HepG2、HCT116和SW620抗增殖活性（IC50=2.44~3.57μmol·L-1）强于吉西他滨（IC50=3.87~7.52μmol· L-1）,而且释放出高浓度的NO。然而,加入NO清除剂后10c的抗肿瘤活性降低了近50%,提示NO供体型衍生物的抗肿瘤作用与NO释放有关。     

水飞蓟宾衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计合成一系列新型水飞蓟宾衍生物，进行生物活性测试及分子对接研究。方法 以天然产物水飞蓟宾为先导化合物，对其C-23位羟基进行结构修饰，设计合成新型水飞蓟宾衍生物；采用MTT法，用人肺癌细胞(A549)和乳腺癌细胞(MCF-7)进行初步体外抗肿瘤筛选；利用计算机辅助药物设计方法分析所合成化合物关键基团与靶蛋白的作用方式。结果 合成了12个未见文献报道的水飞蓟宾衍生物，结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR及MS谱确证。活性测试结果表明，化合物Ⅰ₃、Ⅰ₅对肿瘤细胞的抑制活性与阳性对照药alpelisib相当。结论 经过结构修饰后的水飞蓟宾衍生物具有一定的抗肿瘤作用，值得进一步研究。     

薯蓣皂苷元A环和F环的结构改造及其抗肿瘤活性初探

目的提高薯蓣皂苷元类衍生物的抗肿瘤活性以及进一步研究其构效关系。方法基于薯蓣皂苷元结构,运用Autodock 4.2进行对接设计,合成了一系列全新A环、F环结构改造的氨基酸酰胺,内酰胺杂环薯蓣皂苷元类衍生物。采用MTT法对人肝癌细胞HepG-2、人恶性黑色素瘤细胞A375和人肺癌细胞A549进行体外抗肿瘤活性实验。结果合成13个新化合物,结构经1HNMR、13CNMR确定,体外抗肿瘤活性结果表明化合物8～13具有一定活性。结论化合物8～13都具有一定的体外抗肿瘤活性,化合物13的药理学活性与阳性对照品紫杉醇活性相近。     

基于VEGFR靶点的齐墩果酸类似物合成及生物活性研究

目的 设计并合成一系列基于血管内皮生长因子受体(vascular endothelia growth factor receptor, VEGFR)靶点、具有抗肿瘤活性的齐墩果酸衍生物。方法 利用计算机辅助药物设计技术，将VEGFR与已知活性小分子进行模拟对接，解析靶蛋白发挥活性作用的关键氨基酸片段，确定能够和关键位点结合的活性基团。以天然产物齐墩果酸为母体，在其A环上引入活性基团，同时对其C-28位羧基进行酰胺化结构修饰。采用MTT法，选用VEGFR高表达的人癌HepG2和A549细胞进行初步体外抗肿瘤活性筛选。结果 合成了10个全新的齐墩果酸类似物，结构经MS、¹H-NMR、¹³C-NMR谱确证。分子模拟对接显示目标化合物与VEGFR有较好的结合能力。活性测试结果表明目标化合物对两种癌细胞的抑制活性均强于母体，化合物Ⅰ₄和Ⅱ₅对HepG2细胞显示出较强的抑制活性(IC₅₀值分别为5.21μmol·L^-1和10.07μmol·L^-1...     

薯蓣皂苷元衍生物抗肿瘤的构效关系研究

为阐明薯蓣皂苷元衍生物的体外抗肿瘤活性的构效关系,基于Bcl-2蛋白小分子抑制剂的三维药效团模型的各药效点的特点,本研究利用autodock4.2将薯蓣皂苷元衍生物和Bcl-2进行了大量对接及分析,选择性的合成了31个化合物,采用MTT法测定了这些化合物对A375、A549、HepG-2和K562等4个肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。初步的构效关系研究表明,薯蓣皂苷元失F环的26-位脂肪酸酯、芳香酸酯类衍生物几乎没有活性;薯蓣皂苷元三氮唑溴盐类衍生物均具有较好的体外抗肿瘤活性,且三氮唑上连有较大的疏水基团的衍生物的活性更好;薯蓣皂苷元及其失F环的杂环类、薯蓣皂苷元失F环氨基酸酯类衍生物能形成较强氢键、偶极作用的衍生物的活性更好。     

6-取代亚甲肼基-2，4-双吗啉嘧啶及三嗪类衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列6-取代亚甲肼基嘧啶及三嗪衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以2,4,6-三氯嘧啶或三聚氯氰、苯胺、苯并咪唑、吡咯为起始原料,经多步反应合成目标化合物;采用MTT法,以BMCL-200908069—1为阳性对照药,以H460、A549和H226为测试细胞株,对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果合成了20个未见文献报道的6-取代亚甲肼基-2,4-双吗啉嘧啶及三嗪类化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。结论体外活性实验显示：该系列化合物具有较强的抗肿瘤活性,其中,化合物6a活性最佳,其对H460、A549和H226抑制作用的IC50值分别为3．4、0L75、0．86pxnol·L-1,其活性为阳性对照药的28～16．8倍。