家兔毒死蜱染毒的毒物代谢动力学研究

目的探讨单次静脉注射和灌胃毒死蜱后,毒死蜱在家兔体内的毒代动力学过程。方法分别以2和10 mg/kg·bw剂量给家兔静脉注射染毒,分别以100和500 mg/kg·bw剂量给家兔灌胃染毒,于给药后不同时间采集血液样本;应用气相色谱法测定各样本中毒死蜱及其特异性代谢产物的含量,用DAS 3.0软件计算毒代动力学参数。结果毒死蜱经静脉染毒2 mg/kg·bw组非房室模型统计矩参数血浆中峰浓度为(1.83±0.43)mg/L;半衰期为(7.03±3.26)h;浓度曲线下面积为(0.53±0.19)mg/L×h。10 mg/kg组非房室模型统计矩参数血浆中峰浓度为(2.95±1.10)mg/L;半衰期为(10.91±2.21)h;浓度曲线下面积为(2.13±0.45)mg/L×h。毒死蜱经口染毒100 mg/kg组非房室模型统计矩参数血浆中峰浓度为(1.21±0.42)mg/L;半衰期为(13.58±11.18)h;浓度曲线下面积为(2.80±0.91)mg/L×h。500 mg/kg·bw组非房室模型统计矩参数血浆中峰浓度为(6.38±1.26)mg/L;半衰期为(22.07±7.73)h;浓度曲线下面积为(154.06±43.69)mg/L×h。结论毒死蜱经静脉染毒在家兔体内的变化过程符合二室模型,经口染毒符合三室模型。获得了不同染毒方式毒死蜱在家兔体内的毒代动力学参数。     

番灵胶囊对小鼠免疫功能的调节作用北大核心CSCD

目的研究番灵胶囊对CKF1(BALB/c×KM)小鼠的免疫调节作用。方法采用经口灌胃分别给予80、160和480 mg/kg·bw的番灵胶囊30 d后,观察其体重,测定其免疫器官指数、脾淋巴细胞增殖能力、小鼠迟发型变态反应,血清溶血素、自然杀伤细胞(NK细胞)活性、抗体生成细胞水平及腹腔巨噬细胞吞噬功能的变化。结果 480 mg/kg·bw组可增强脾淋巴细胞增殖能力、提高抗体生成细胞水平、提高小鼠NK细胞和巨噬细胞吞噬活性;160和480 mg/kg·bw组可增加小鼠血清半数溶血值。结论在本试验条件下,番灵胶囊在480 mg/kg·bw剂量下有增强小鼠免疫功能的作用。     

番灵胶囊对小鼠免疫功能的调节作用

目的研究番灵胶囊对CKF1(BALB/c×KM)小鼠的免疫调节作用。方法采用经口灌胃分别给予80、160和480 mg/kg·bw的番灵胶囊30 d后,观察其体重,测定其免疫器官指数、脾淋巴细胞增殖能力、小鼠迟发型变态反应,血清溶血素、自然杀伤细胞(NK细胞)活性、抗体生成细胞水平及腹腔巨噬细胞吞噬功能的变化。结果 480 mg/kg·bw组可增强脾淋巴细胞增殖能力、提高抗体生成细胞水平、提高小鼠NK细胞和巨噬细胞吞噬活性;160和480 mg/kg·bw组可增加小鼠血清半数溶血值。结论在本试验条件下,番灵胶囊在480 mg/kg·bw剂量下有增强小鼠免疫功能的作用。     

HMS-01在小鼠体内的药动学研究

目的 研究HMS-01在小鼠体内的药动学,为后续研究、提供支持。方法 采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01浓度的分析方法,用建立的方法开展HMS-01在C57BL/6J小鼠体内药动学研究。分别对其进行了3个剂量单次灌胃给药、1个剂量单次静注给药的药动学研究,以获得基本药动学参数。结果 小鼠药代动力学结果表明,HMS-01肠道吸收快,小鼠口服生物利用度中等(50%～70%)。HMS-01在小鼠体内的暴露水平(AUC和c_max)随剂量的增加而增加,其中AUC随剂量的增加成线性相关。HMS-01静脉给药后,在小鼠体内的半衰期不长(约1 h);血浆清除率(CL_tot,p)为2.8L/(h·kg),与小鼠肝血流量相当;表观分布容积(V_SS)为5 L/kg,远大于小鼠总体液。雌雄小鼠经HMS-01口服30、60mg/kg,在AUC和F有显著差异(P<0.05),在c_max、AUC_0-∞、t_1/2、C     

硝酸镧亚急性暴露对C57-ras转基因小鼠神经行为学及海马细胞形态学的影响

目的研究硝酸镧亚急性暴露对C57-ras转基因小鼠神经行为和海马细胞形态学的影响,初步探索ras基因在镧对小鼠海马结构与功能毒性效应中的保护作用。方法 40只C57-ras转基因小鼠随机分为4组(雌雄各半),分别灌胃0、12.5、25和50 mg/kg·bw剂量的硝酸镧六水合物(以镧计算,分别为:4.01、8.02和16.05 mg/kg·bw)28 d; 20只同窝野生型小鼠随机分为2组(雌雄各半),分别灌胃0和25 mg/kg·bw剂量的硝酸镧六水合物(以镧计算为8.02 mg/kg·bw)28 d。末次染毒后立即进行爬杆实验、衣架实验、Y迷宫和新物体识别实验,然后采集全血、取脑并分离海马组织。应用电感耦合等离子体质谱仪测定血液和脑中的镧含量,苏木素-伊红(HE)染色法观察海马CA3区病理改变。结果硝酸镧能被吸收入血并蓄积于小鼠脑组织,海马内的蓄积量高于其他脑区。与同基因型对照小鼠相比,同窝野生型小鼠染镧25 mg/kg·bw组的爬杆时长增加,衣架评分、自发交替反应率和偏好指数均降低(P0.05),其海马组织出现病理学改变,CA3区神经元排列层次明显减少且出现紊乱,细胞脱失较为明显,不规则细胞增多;细胞核体积变小,深染,呈核固缩;还可见细胞变性,部分细胞质中尼氏体消失。与同基因型对照组相比,C57-ras转基因小鼠12.5和25 mg/kg·bw染镧组神经行为学表现均未受影响,海马组织未见明显病理改变;50 mg/kg·bw镧组小鼠海马神经元出现与野生型小鼠染镧25 mg/kg·bw组相似的病理损伤。结论亚急性硝酸镧暴露可以引起小鼠海马CA3区神经元病理改变,并损害小鼠的运动协调和空间学习记忆能力;而ras基因的过表达,在镧所致小鼠海马结构与功能损伤中具有一定的保护作用,其分子机制有待进一步研究。     

邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯暴露对雄性小鼠脂肪代谢的影响

目的探索邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(diethylhexyl phthalate, DEHP)是否通过影响脂肪分解过程促进肥胖发生。方法雄性C57小鼠随机分为6组,即对照组、0.05 mg/kg·bw DEHP组、500 mg/kg·bw DEHP组、高脂饲料喂养组(high fat diet, HFD)组、0.05 mg/kg·bw DEHP+HFD、500 mg/kg·bw DEHP+HFD组,每组12只,其中0.05 mg/kg·bw为人体日常暴露剂量,500 mg/kg·bw为能够明显引起肝和肾毒性的剂量。经口灌胃13周,观察不同膳食情况下DEHP对动物体重、体内脂肪含量、血清生化指标及脂肪代谢相关蛋白的影响。结果喂饲普通饲料情况下,与对照组相比,0.05 mg/kg·bw DEHP能明显增加动物体重(P0.05),增加肝和脾重量(P0.05),升高体内白色脂肪、降低棕色脂肪(P0.05);500 mg/kg·bw DEHP暴露能够明显增加小鼠肝重量,损伤肝功,表现为天冬氨酸转氨酶(AST)以及丙氨酸转氨酶(ALT)活性明显升高(P0.01),同时增加肾重量(P0.05)、降低睾丸重量(P0.01)。与对照组相比,HFD喂养明显增加动物增重、体内脂肪,升高血脂水平(P0.05、P0.01),但与常规饲料喂养相比,HFD喂养联合DEHP染毒,对以上各指标的影响较小,差异无统计学意义(P0.05)。Western blot结果显示,普通饲料喂养情况下,DEHP暴露明显降低脂肪组织解偶联蛋白1(UCP1)、蛋白激酶A(PKA)、激素敏感脂肪酶(HSL)的表达,以及HSL的磷酸化水平。结论 DEHP长期暴露导致雄性小鼠体重及体内白色脂肪增加、升高血脂、抑制脂肪分解,造成体内脂肪沉积,DEHP对HFD诱导雄性小鼠肥胖无促进作用。     

番茄红素对乙醇氧化损伤模型小鼠抗氧化功能的影响

目的探讨番茄红素对乙醇氧化损伤模型小鼠抗氧化功能的影响。方法将50只健康成年SPF级雌性昆明小鼠随机分为5组,分别为对照(玉米油)组、模型组及低(0.13 g/kg·bw)、中(0.27 g/kg·bw)、高(0.53 g/kg·bw)剂量番茄红素干预组,每组10只。采用经口灌胃方式进行干预,干预容量为10 ml/kg,1次/d,连续灌胃30 d;末次灌胃后,模型组和各剂量番茄红素干预组禁食16 h(过夜),一次性灌胃干预4.8 g/kg·bw乙醇,干预容量为12 ml/kg。6 h后处死小鼠,分离肝并制备10%肝匀浆,测定丙二醛(MDA)、蛋白质羰基(PC)、还原性谷胱甘肽(GSH)及超氧化物歧化酶(SOD)水平。结果与对照组比较,模型组小鼠肝组织中GSH和SOD的水平均较低,而MDA和PC的水平均较高,差异均有统计学意义(P0.05);各剂量番茄红素干预组小鼠肝组织中MDA、PC、GSH和SOD的水平均无明显改变。与模型组比较,中剂量番茄红素干预组小鼠肝组织中GSH和SOD的水平均较高,而MDA的水平较低,差异均有统计学意义(P0.05)。结论番茄红素对乙醇氧化损伤模型小鼠具有拮抗作用。     

注射丹参多酚酸盐对ApoE基因敲除小鼠血清TNF-α和IL-6的影响

目的观察C57BL/6J ApoE基因敲除小鼠在丹参多酚酸盐(salvianolate,SAL)干预下血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)的变化,探讨SAL抗动脉粥样硬化的可能机制。方法给4周龄雄性C57BL/6J ApoE~(-/-)小鼠(共40只)和C57BL/6J野生型小鼠(10只)分别行高脂饮食处理,采用腹腔注射给药(1次/d,5次/w)方法,随机将其分为4组,模型组10只,腹腔注射生理盐水;丹参多酚酸盐低剂量(60 mg/kg)组10只、中剂量(120 mg/kg)组10只、高剂量(240m g/kg)组10只和C57BL/6J野生型小鼠,即正常对照组10只。24 w末时处死各组小鼠,留取血清,采用特异性放射免疫法测定各组小鼠血清TNF-α和IL-6浓度。结果 24 w末时,模型组小鼠TNF-α和IL-6血清浓度明显升高;丹参多酚酸盐干预各组TNF-α和IL-6血清浓度均明显低于模型组(P均<0.05);随SAL浓度增加,各干预组TNF-α和IL-6血清浓度逐渐降低(P均<0.05),但仍均高于正常对照组水平(P均<0.05)。结论 SAL干预后ApoE~(-/-)小鼠TNF-α和IL-6水平下降,说明其可能通过降低动脉粥样硬化炎症反应进程来发挥抗动脉硬化作用。     

全氟辛基磺酸钾对环青春期雌性大鼠毒性的研究

目的初步探讨全氟辛基磺酸钾(PFOS-K)对环青春期雌性大鼠的毒性。方法根据环青春期雌性大鼠青春期发育和甲状腺功能试验,PFOS-K喂饲给予,其在饲料中浓度分别为0、2、6和18 mg/kg·bw,连续染毒21 d。结果与对照组相比,18 mg/kg·bw组体重明显下降;6和18 mg/kg·bw组肝脏体比增加,肝细胞肿大,18 mg/kg·bw组谷丙转氨酶、白蛋白、碱性磷酸酶和总胆汁酸浓度均明显升高,各剂量组胆碱酯酶和甘油三酯浓度显著下降,差异有统计学意义(P0.05),呈剂量-反应关系;与对照组相比,各剂量组网织红细胞、红细胞和血红蛋白浓度下降,差异有统计学意义(P0.05);18 mg/kg·bw组青春发育延迟,垂体和附属性器官脏体系数降低,子宫内膜和肌层变薄,甲状腺滤泡上皮细胞增厚,滤泡面积减小;18 mg/kg·bw组肾脏体比降低,尿素氮升高;18 mg/kg·bw组脾脏体比降低,6和18 mg/kg·bw组中性粒细胞明显增加,单核细胞比率降低,上述差异均有统计学意义(P0.05)。结论 PFOS-K对环青春期雌性大鼠有肝毒性、骨髓毒性、内分泌干扰作用(抗雌激素和甲状腺干扰作用)、肾毒性和免疫毒性;最小可见损害作用水平(LOAEL)为2.39 mg/kg·bw。     

吡虫啉暴露21 d对小鼠细胞免疫功能的损伤作用

目的考察长期暴露吡虫啉对正常小鼠免疫系统的损伤作用和机制。方法在体实验:将近交系雄性C_(57)小鼠分为空白组、对照组、低剂量组(10 mg/kg·bw)和高剂量组(25 mg/kg·bw),分别按照25 ml/kg·bw连续灌胃生理盐水、5%羧甲基纤维素钠悬液和吡虫啉羧甲基纤维素钠悬液21 d。称重后,断头采血,检测小鼠血清中IL-1β和TNF-α的含量,同时提取各小鼠脾和胸腺并称重记录。离体实验:用近交系C_(57)雄性小鼠分别制备密度为1×10~6～1×10~7个/L腹腔巨噬细胞(Pm?)、脾细胞和胸腺细胞悬液,每种细胞悬液分为对照组、低剂量组(0.125 mg/L)和高剂量组(0.250 mg/L)。24 h后,检测Pm?培养上清中的IL-1β和TNF-α;48 h后,检测脾细胞和胸腺细胞的增殖活性。结果与正常对照组和空白组相比较,在体实验10和25 mg/kg·bw吡虫啉组小鼠体重、脾脏指数和胸腺指数均明显降低(P0.05),血清中IL-1β和TNF-α含量明显增高(P0.05);离体实验0.125和0.250 mg/L吡虫啉组Pm?培养上清中IL-1β和TNF-α免疫活性明显增强(P0.05)差异有统计学意义; 0.125和0.250 mg/kg·bw吡虫啉剂量组的脾淋巴细胞和胸腺淋巴细胞ConA增殖反应明显受到抑制。结论长期暴露吡虫啉对正常小鼠细胞免疫功能具有损害作用,其损伤机制与Pm?分泌IL-1β和TNF-α水平升高和直接损伤免疫器官有关。     

GSTP1基因低表达与全氟辛烷磺酸致大鼠肝脏氧化损伤的关系研究

目的探讨GSTP1基因低表达与全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露致大鼠肝脏氧化损伤的关系,及其在PFOS肝毒性中的作用。方法 40只健康雄性SD大鼠随机分为空白对照组和PDFOS 0.5、5.0、20 mg/kg·bw·d 3个剂量组,经口灌胃染毒90 d,1次/d。染毒期间观察动物的毒性反应,检测肝脏病理改变及超微结构变化;硫代巴比妥酸法检测脂质过氧化产物MDA含量及总抗氧化能力T-AOC活性;荧光定量PCR方法检测GSTP1基因mRNA表达情况。结果 0.5、5.0和20 mg/kg·bw·d剂量组染毒大鼠均出现体重下降、精神状态差和躁动易激惹等中毒体征,20 mg/kg·bw·d剂量组体重降低明显、肝脏系数增加(P0.01)。病理形态学发现各剂量组大鼠肝细胞不同程度的肿胀、胞浆空泡化及囊泡样脂滴沉积等毒性病理改变。与对照组比较,5.0和20 mg/kg·bw·d剂量组肝脏MDA含量显著升高(P0.01),伴随T-AOC活性降低。Real-time PCR结果显示,肝脏GSTP1基因mRNA表达水平在PFOS中、高剂量组呈现下降趋势,20 mg/kg·bw·d组下调明显(P0.05)。GSTP1 mRNA表达水平与MDA含量呈显著负相关(r=-0.307,P=0.028)。结论 PFOS暴露大鼠肝脏组织的GSTP1 mRNA表达水平下调。GSTP1基因转录抑制可能加剧肝脏氧化损伤发生发展,与PFOS的肝脏毒性有关。     

四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤中Nrf2信号通路的变化

目的探讨Nrf2信号通路在CCl_4诱导的小鼠急性肝损伤中的表达变化。方法 40只C57BL/6小鼠随机分正常对照组和CCl_4实验组,腹腔注射CCl_4油溶液(0.1 ml/10 g)建立小鼠急性肝损伤模型。24 h后检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量;苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织形态学变化;RT-PCR和Western blot检测Nrf2相关基因和蛋白的表达。结果与正常对照组比较,5μl/kg·bw CCl_4组血清中ALT和AST含量无明显变化,而当CCl_4浓度分别增加至10、20和30μl/kg·bw时,小鼠血清中ALT和AST含量明显升高(P0.01);HE染色结果显示,5μl/kg·bw CCl_4组未出现肝病理损伤,而随着CCl_4剂量分别增加至10、20和30μl/kg·bw时,肝组织出现明显的病理损伤,且随着CCl_4浓度升高肝组织损伤加重;RT-PCR结果显示,CCl_4处理后肝组织中Nrf2、Keap1、Ho-1和Nqo1 mRNA的表达均明显增加(P0.05),其中20和30μl/kg·bw CCl_4组,Nrf2、Keap1和Gclc mRNA的表达降低(P0.05);Western blot结果显示:CCl_4各实验组中NRF2、KEAP1蛋白表达无明显变化,而HO-1蛋白表达在20和30μl/kg·bw CCl_4组中明显增加(P0.05),NQO1蛋白表达在10和20μl/kg·bw CCl_4组中明显增加,差异有统计学意义(P0.05)。结论在不同剂量CCl_4诱导的小鼠急性肝损伤中,20μl/kg·bw CCl_4建立的急性肝损伤模型更有利于进行与Nrf2相关的分子机制研究。     

农药氟咯草酮在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中的暴露评估

目的评价农药氟咯草酮(FLC)在大鼠胚胎-胎仔发育阶段的暴露水平和潜在风险。方法开展大鼠胚胎-胎仔发育毒性及毒代动力学试验。低、中、高剂量组雌性大鼠孕期每日灌胃染毒3、10和30 mg/kg·bw FLC。采集大鼠于末次暴露后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24 h的血浆,并于次日收集大鼠胎盘样本。运用高效液相色谱-三重四级杆质谱法(LC-MS/MS)检测血浆及胎盘中的FLC浓度,计算FLC主要的毒代动力学参数和内剂量。使用非参数检验比较不同组间的胎盘残留。采用Pearson相关分析考察药时曲线下面积(AUC)与给药剂量、大鼠内剂量与胎盘残留之间的相关性。结果 FLC在妊娠大鼠体内分布广泛。AUC_(0-24)与给药剂量呈有统计学意义的线性相关(P=0.019)。低、中、高剂量组大鼠内剂量暴露平均值分别为7.93、68.61和216.79μg/kg·bw。高剂量组中胎盘FLC残留的检出率达100%,几何均数为1.33 ng/ml。高剂量组胎盘中的FLC残留明显高于低、中剂量组,差异有统计学意义(P0.001)。母体内FLC的内剂量越大,胎盘中的FLC残留越高(r=0.647,P=0.004)。结论高浓度FLC对子代存在潜在的发育毒性风险,亟需加强监管。     

LC-MS法测定大鼠血浆中EXH-1626的浓度及其药代动力学研究

目的建立大鼠血浆中EXH-1626的LC-MS定量分析方法,并运用于大鼠体内EXH-1626的药代动力学研究。方法色谱柱为汉邦ODS C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-10 mmol/L醋酸铵水溶液(用乙酸调pH至3)70∶30,流速为0.6 mL/min;质谱用ESI离子源及选择性离子监测(SIM)。血浆样品加入内标卡马西平,经蛋白沉淀剂沉淀血浆蛋白,测定EXH-1626的血药浓度,数据经BAPP2.2软件拟合处理,分别考察2个剂量下灌胃和静脉注射给药后,大鼠体内的药代动力学特征。结果血浆中EXH-1626在5¹0 000 ng/mL范围内线性关系良好(r=0.999 7),方法学回收率、精密度、稳定性等均符合要求。大鼠灌胃给药(80 mg/kg)后,其血药浓度-时间过程符合一室模型(W=1),t1/2为24.14 h、Cmax为222.33 ng/mL、Tmax为5.50 h,当大剂量灌胃给药(250 mg/kg)时,大鼠体内药时曲线呈现多峰曲线,药动学过程呈现明显的非线性特征;大鼠尾静脉注射给药(10和20 mg/kg)后体内药时过程也符合一室模型(W=1),t1/2分别为2.23和5.48 h、血浆清除率(CL)分别为0.29和0.08 L/(h·kg)。结论 EXH-1626在大鼠体内存在饱和非线性动力学,所建立的方法快速、准确、灵敏度高,适用于EXH-1626血药浓度测定及其非临床药代动力学研究。     

酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响

目的建立测定大鼠血浆中奥拉西坦含量的高效液相色谱法,研究酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响。方法色谱柱为DiamonsilRPC18柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-水(3.2:96.8),流速为0.8mL/min,检测波长210nm,柱温40℃,进样量20μL。试验组大鼠连续灌胃给予酮康唑(50mg/kg,每日1次)7d后,单次灌胃给予奥拉西坦(200mg/kg),测定奥拉西坦血药浓度,计算药代动力学参数,并与单次灌胃给予奥拉西坦(200mg/kg)的对照组进行比较。结果奥拉西坦标准曲线方程为Y=0.0217X+0.1058(r=0.9992,n=7),质量浓度线性范围为2～100mg/L;低、中、高3种质量浓度的方法回收率分别为(102.25±8.51)%,(96.29±2.76)%和(98.14±1.62)%,日内及日间精密度的RSD均小于5.42%。对照组与试验组主要药代动力学参数,半衰期(t1/2)分别为(2.807±0.8751)h和(3.231±1.019)h,峰浓度(Cmax)分别为(52.80±16.94)mg/L和(47.33±8.317)mg/L,0～12h药时曲线下面积(AUC0-12h)分别为(257.2±77.84)mg.h/L和(258.9±67.30)mg.h/L,组间比较无显著性差异。结论酮康唑对大鼠体内奥拉西坦的药代动力学无显著影响。     

黄连素对环孢素抗皮肤移植排斥反应的增强作用

目的: 阐明盐酸黄连素(Ber)及其与环孢素(CsA)合用对小鼠皮肤移植排斥反应的影响.方法: BALB/C小鼠作为供皮鼠,灌胃给药7 d后将其皮肤移植于C57BL/6小鼠,受鼠给药12 d,观察各组的皮片排异时间.结果: 与阴性对照组比较,200 mg·kg-1Ber组、20 mg·kg-1CsA组、200 mg·kg-1Ber 20 mg·kg-1CsA组的皮片存活时间明显延长(P<0.01),而且,与CsA组相比,Ber CsA组的皮片存活时间亦明显延长(P<0.01).结论: Ber可显著抑制小鼠皮肤移植排斥反应,且可增强CsA的抗排异作用.     

奥扎格雷在大鼠体内的药代动力学研究

目的建立测定血浆中奥扎格雷浓度的高效液相色谱（HPLC）法,并用于大鼠体内的药代动力学研究。方法采用Diamonsil—C18柱（200mm×4．6mm,5μm）,以甲醇-1％冰醋酸（8：92）为流动相,测定6只Wistar大鼠单剂量灌胃给予奥扎格雷后不同时刻血浆中奥扎格雷的质量浓度,并由此计算药代动力学参数。结果大鼠灌胃给予奥扎格雷后,血浆中的达峰时间（tmax）为（42．5±6．1）min,峰浓度（Cmax）为（6．02±0．97）μg／mL,半衰期（t1／2）为（42．9±11．5）min,0～t药-时曲线下面积（AUC0-1）为（473．8±88．5）μg·min／mL,0～∞药-时曲线下面积（AUC0-∞）为（495．1±96．3）μg·min／mL。结论HPLC法简便、可靠,可用于奥扎格雷的药代动力学研究。     

2-氨基嘌呤对小鼠的毒理学研究

目的:2-氨基嘌呤(2-Aminopurine,2-AP)是一种真核生物翻译启动因子2α(eukaryotic translation initiation factor-2α,eIF-2α)激酶的抑制剂。细胞水平的研究发现2-AP能够抑制病毒的复制及泡沫细胞的形成,因此有可能作为药物用于治疗或预防病毒感染和动脉粥样硬化相关的心血管疾病,如缺血性心脏病和中风。研究了2-AP对小鼠的毒性作用。方法:C57BL野生型小鼠在30天内每两天2-AP灌胃一次,剂量为200、300或400mg/kg体重。结果:所有给药400mg/kg体重的小鼠在14天内全数死亡。解剖后发现在小鼠胃内积累了大量未消化的食物,但其他器官,如心,肾,肝,肺及消化道则没有表现出明显的病理变化。给药剂量为300mg/kg体重的小鼠没有死亡,但与对照组相比,小鼠的生长速度迟缓。给药200mg/kg体重的小鼠,食物摄入量、血糖水平以及体重并没有减少,死亡率与对照组相比也没有增加。结论:小鼠隔日一次灌胃给药2-AP的剂量应该小于等于200mg/kg。     

邻苯二甲酸二乙基已酯对小鼠脂肪和葡萄糖代谢的影响

目的探讨不同剂量的邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)暴露对脂肪和葡萄糖代谢的影响。方法选用C57雄性小鼠40只,随机分为对照组和3个实验组,每组10只。3个实验组分别经灌胃给予0.05、5和500 mg/kg·bw的DEHP,连续4周。期间定期记录体重和饲料消耗情况,实验结束前进行葡萄糖耐量试验。实验结束,摘眼球取血,检测血糖及血脂;分离肝、棕色脂肪、腹壁脂肪和附睾脂肪,计算脏体比;肝油红O染色检测脂肪蓄积情况。结果实验期间,各组小鼠体重均呈增长趋势,其中500 mg/kg·bw DEHP组小鼠增重明显高于对照组(P0.05);小鼠肝重量增加,肝脏系数明显高于对照组及其他2个剂量组(P0.05)。3个DEHP染毒组小鼠腹壁脂肪重量增加,脏体比分别比对照组增加50.8%、36.3%和31.5%,与对照组比较差异有统计学意义(P0.01)。其中0.05 mg/kg·bw组小鼠腹壁脂肪增加最为明显,但3个剂量组之间差异无统计学意义(P0.05);各组小鼠附睾脂肪及棕色脂肪的脏体比差异无统计学意义(P0.05)。葡萄糖耐量试验显示,500 mg/kg·bw组小鼠葡萄糖耐量受损,血糖曲线下面积明显高于对照组(P0.05)。3个DEHP染毒组小鼠血脂水平均表现为升高趋势,5和500 mg/kg·bw DEHP组小鼠血清甘油三酯(TG)明显高于对照组(P0.05);3个DEHP染毒组小鼠血清胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)均明显高于对照组(P0.01),0.05和5 mg/kg·bw DEHP组小鼠血清高密度脂蛋白(HDL-C)与对照组相比,差异有统计学意义(P0.01)。肝病理组织切片的油红O染色结果显示DEHP染毒组肝脂肪蓄积,以500 mg/kg·bw组最为明显。结论一定剂量DEHP能够导致小鼠脂肪和葡萄糖代谢紊乱,增加肝和皮下脂肪蓄积。     

二烯丙基二硫对D-氨基半乳糖/脂多糖所致小鼠急性肝损伤的保护作用

目的研究二烯丙基二硫(diallyl disulfide, DADS)对D-氨基半乳糖/脂多糖(D-galactosamine/lipopolysaccharide, D-gal/LPS)诱导的小鼠急性肝损伤是否有保护作用。方法 SPF级雄性ICR小鼠72只,随机分为6组:对照组,DADS对照组,D-gal/LPS模型组和DADS低、中、高剂量干预组(DADS+D-gal/LPS),每组12只。DADS对照组、DADS低、中、高剂量干预组小鼠分别灌胃给予不同剂量的DADS(80、20、40和80 mg/kg·bw),给予DADS 1 h后,DADS干预组和D-gal/LPS模型组小鼠腹腔注射D-gal(500 mg/kg·bw)/LPS(10μg/kg·bw),8 h后称量小鼠体重,取血并分离血清,检测血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)活力和总胆红素(total bilirubin, TBil)的水平;取出肝脏,称重并计算肝脏系数;将肝左叶制作石蜡切片,通过苏木素-伊红(HE)染色对肝进行组织病理学检查。结果与对照组相比,DADS对照组无明显异常,各组小鼠的肝脏系数差异无统计学意义;D-gal/LPS模型组小鼠的存活率为92%,血清ALT、AST、Tbil和LDH水平明显升高(P0.05), HE染色显示肝小叶出现大面积的出血性坏死,同时可见嗜酸性小体,表明肝细胞发生凋亡。与D-gal/LPS模型组相比,20、40和80 mg/kg·bw的DADS干预组小鼠存活率均为100%;ALT、AST活力和Tbil含量均明显降低(P0.05),其中给予80 mg/kg·bw的DADS干预后ALT、AST、Tbil和LDH分别降低了88.5%、84.2%、35.3%和77.2%;HE染色示肝脏出血性坏死区域明显减少,仅20 mg/kg·bw的DADS干预组有局部肝细胞坏死灶,40和80 mg/kg·bw的DADS干预组已无明显肝细胞坏死。结论 DADS对D-gal/LPS诱导的急性肝损伤有明显的保护作用。