文摘

原发性低丙种球蛋白血症Bruton’s酪氨酸激酶表达研究(摘要)王晓川(复旦大学附属儿科医院上海200032)目的研究临床诊断为原发性低丙种球蛋白血症Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)表达及意义。方法使用抗BTK单克隆抗体通过流式细胞仪技术分析细胞BTK表达。经临床和常规实验检查诊断为原     

新药时代慢性淋巴细胞白血病的治疗选择

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是欧美国家最常见的成人白血病。我国CLL发病率虽偏低,但呈上涨趋势。既往CLL治疗以免疫化学治疗为主。近年来,布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制剂idelalisib和duvelisib、B淋巴细胞瘤-2(BCL2)抑制剂venetoclax的上市使得CLL治疗获得了突破性进展,同时包括嵌合性抗原受体T淋巴细胞(CART)在内的细胞免疫治疗也初显成效。在众多治疗选择中,如何为临床特征迥异的CLL患者选择合适的个体化治疗方案,是临床医生面临的挑战。     

Rho激酶抑制剂治疗肺动脉高压的研究进展

Rho激酶(ROCK)是Rho蛋白下游效应分子之一,在血管平滑肌细胞收缩、细胞迁移、增殖以及凋亡等多项细胞功能中被证实具有重要的细胞内信号转导作用[1].已发现动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、肺动脉高压和心肌肥厚等多种心血管疾病患者都存在ROCK的异常活化[2].动物实验和临床研究均表明ROCK抑制剂能够安全有效地治疗肺动脉高压.本文就近年来ROCK抑制剂治疗肺动脉高压的研究进展进行简要综述.     

原发性低丙种球蛋白血症Bruton''''s酪氨酸激酶表达研究

目的研究临床诊断为原发性低丙种球蛋白血症Bruton's酪氨酸激酶(BTK)表达及意义.方法使用抗BTK单克隆抗体通过流式细胞仪技术分析细胞BTK表达.经临床和常规实验检查诊断为原发性低丙种球蛋白血症的8例来自不同家系的患者和其中5例患者的母亲.结果正常对照者单核细胞BTK表达均大于95%.8例受检患者中7例单核细胞中BTK表达明显降低,基因分析存在BTK突变.1例BTK表达正常,基因分析BTK正常.检测的5例患者母亲中3例单核细胞BTK表达降低,BTK基因分析也表现为嵌合型.2例BTK表达正常,BTK基因正常.结论通过流式细胞仪检测单核细胞内BTK表达可作为诊断X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)手段之一,并可能用于甄别XLA携带者.     

Wiskott-Aldrich蛋白、布鲁顿氏酪氨酸激酶与儿童过敏性紫癜相关性研究

目的探讨Wiskott-Aldrich蛋白(WASP)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)与过敏性紫癜的相关性。方法收集武汉市儿童医院2017年12月至2018年3月经确诊的患儿14例为实验组,收集同期经确诊未合并免疫系统疾病的肺炎患儿7例作为对照组。采集患儿治疗前后外周血液,提取外周血单个核细胞(PBMC),用人血B细胞分选试剂盒分选人外周血B细胞,建立脂质双分子层模拟细胞膜的膜相关抗原(mAgs)激活B细胞,用全内角反射荧光显微术(TIRFm)及激光共聚焦显微术(CFm)对B细胞受体(BCR)上的WASP、BTK进行荧光显像检测。结果治疗前,HSP患儿B细胞中pWASP、pBTK荧光强度较对照组增强;治疗后,HSP患儿B细胞中pWASP荧光强度较对照患儿降低,pBTK荧光强度较对照儿童升高。而HSP患儿治疗后B细胞中pWASP、pBTK荧光强度较治疗前降低。结论 WASP及BTK可能参与了HSP的发病过程。     

非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展

研究发现非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关,如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排以及肝细胞生长因子受体(c-MET)扩增等。本文从腺癌和鳞状细胞癌两个亚型的靶向治疗药物入手,分别介绍了非小细胞肺癌潜在的靶点及小分子抑制剂,包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂、c-MET抑制剂、FGFR1抑制剂、PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、ERBB2抑制剂以及DDR2抑制剂,为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治疗药物开发提供参考。     

GSK-3底物竞争性抑制剂在神经系统疾病的研究进展

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂已成为治疗神经退行性疾病和精神障碍性疾病的有效方法。尽管多种GSK-3抑制剂已经在细胞水平和动物模型试验中得到广泛运用,然而还需完善的是提高其特异靶向性。目前已经认识到对于长期用药来说选用中度效果的抑制剂比完全性抑制剂效果更佳。底物竞争性抑制剂具有高度选择性,并能适度调控抑制效率。现将近年来GSK-3底物竞争性抑制剂的在治疗方面的研究进展综述如下。     

非小细胞肺癌EML4-ALK抑制剂的耐药机制分析

非小细胞肺癌(NSCLC)属于临床常见疾病,随着对其临床研究增多,近几年逐渐在NSCLC中发现一种新型致癌基因,即棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK),其参与非小细胞肺癌发生与发展过程。针对该发现,一些学者提出可利用EML4-ALK作为靶点研究相关的抑制剂治疗非小细胞肺癌,而且在临床中也逐渐应用起来,显示EML4-ALK抑制剂在非小细胞肺癌中有不错的效果。但是,随着应用增多,耐药问题也逐渐增多,为了进一步探讨EML4-ALK抑制剂在非小细胞肺癌中的耐药机制,本文进行了综述。     

晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破

在世界范围内,肺癌位居所有癌症致死的首位,且其中大部分为非小细胞肺癌。尽管大量有关含铂化疗或联合其他药物的临床研究不断涌现,非小细胞肺癌患者的预后仍然差强人意。晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高。目前,肺癌治疗领域的主要成就在于靶向治疗的出现,例如针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)靶点的吉非替尼和厄罗替尼,以及针对抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的贝伐单抗,均广泛运用于临床。同时,关于棘皮动物微管相关蛋白样/间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的研究使得肺癌的治疗又有了新的进展。该文主要对晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗中的药物如EGFR抑制剂、EML4-ALK融合基因抑制剂进行综述。     

呼吸医学重要新闻

选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶在细胞增殖、存活、粘附和转移等信号传导机制中发挥着重要作用。许多人类实体瘤[包括非小细胞肺癌(NSCLC)],表达或过度表达     

Src激酶和p38激酶在乙酰肝素酶促进人胃癌细胞迁移和侵袭中的作用及相互关系

目的 探讨Src激酶和p38激酶在乙酰肝素酶促进人胃癌细胞迁移和侵袭中的作用及相互关系.方法 实验设正常对照组(细胞未作其他处理)、人乙酰肝素酶重组蛋白处理组(5、10 μg/ml)以及提前3 h加入Src激酶特异性抑制剂pp2(5 μmol/L)或p38激酶特异性抑制剂SB 203580(1 μmol/L)再加入人乙酰肝素酶重组蛋白(10 μg/ml)作用24 h组.利用划痕损伤实验和Transwell小室基质侵袭实验分别检测各处理组对人胃癌MGC-803细胞迁移和侵袭能力的影响;Western blot法检测各处理组对人胃癌MGC-803细胞、高表达乙酰肝素酶的人胃癌SGC-7901细胞和乙酰肝素酶表达被下调的SGC-7901-Heparanasel(-)细胞中Src激酶、p38激酶、磷酸化Src激酶(p-Src)和磷酸化p38激酶(p-p38)蛋白表达的影响.结果 与正常对照组比较,5和10 μg/ml人乙酰肝素酶重组蛋白均能明显增强人胃癌MGC-803细胞迁移和侵袭能力(P<0.05);与未加抑制剂的人乙酰肝素酶重组蛋白比较,抑制剂pp2和SB 203580均能削弱人乙酰肝素酶重组蛋白增强的人胃癌MGC-803细胞的迁移和基质侵袭能力(P<0.05).10 μg/ml人乙酰肝素酶重组蛋白促进人胃癌MGC-803细胞Src激酶和p38激酶的磷酸化,而SGC-7901-Heparanasel(-)细胞中磷酸化的Src激酶和p38激酶表达水平较SGC-7901细胞明显下调(P<0.01);抑制剂pp2和SB 203580对人胃癌SGC-7901细胞中乙酰肝素酶蛋白表达无明显影响;在人胃癌SGC-7901细胞和MGC-803细胞中,Src激酶的抑制剂pp2抑制磷酸化p38蛋白的表达,而p38激酶的抑制剂SB 203580对磷酸化Src蛋白表达无明显影响.结论 乙酰肝素酶可能通过促进Src激酶磷酸化或p38激酶的磷酸化或先促进Src激酶磷酸化再促进p38激酶的磷酸化,从而促进人胃癌细胞迁移和侵袭能力.乙酰肝素酶-Src激酶磷酸化-p38激酶磷酸化可能是人胃癌细胞内存在的与细胞迁移和侵袭有关的信号转导通路.     

晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破

在世界范围内,肺癌位居所有癌症致死的首位,且其中大部分为非小细胞肺癌.尽管大量有关含铂化疔或联合其他药物的临床研究不断涌现,非小细胞肺癌患者的预后仍然差强人意.晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高.目前,肺癌治疗领域的主要成就在于靶向治疗的出现,例如针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)靶点的吉非替尼和厄罗替尼,以及针对抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的贝伐单抗,均广泛运用于临床.同时,关于棘皮动物微管相关蛋白样/间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的研究使得肺癌的治疗又有了新的进展.该文主要对晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗中的药物如EGFR抑制剂、EML4-ALK融合基因抑制剂进行综述.     

类黄酮细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展

近年来,从天然来源的黄酮类化合物出发,设计、合成细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂,是抗肿瘤药物研究的一个重要方向,许多具有抗肿瘤活性的类黄酮CDKs抑制剂已被报道,其中一些化合物已进入临床研究阶段。现对文献报道的类黄酮CDKs抑制剂的研究概况进行综述,为该类药物的进一步研发提供参考。     

MDM2与MDM4抑制剂的研究进展

p53在DNA修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老、自噬及代谢等的调控中发挥着重要作用。MDM2和MDM4是p53的关键负调控因子,其抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,7个MDM2抑制剂(RG7112,MI-77301,RG7388,AMG232,CGM097,MK-8242及DS-3032b)和1个MDM2/MDM4双重抑制剂(ALRN-6924)已进入临床研究阶段。本文重点从分子发现过程、药理活性、临床研究进展等方面对已进入临床研究的MDM2抑制剂进行综述,此外,还重点介绍MDM2/MDM4双重抑制剂的研究进展。     

凋亡信号调节激酶-1抑制剂在非酒精性脂肪性肝炎中的研究进展

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是最常见的慢性肝病,当前未见有效疗法。凋亡信号调节激酶-1(apoptosis signal regulating kinases 1,ASK-1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinases,MAPKKKs)家族成员之一,当机体受到细胞内活性氧簇应激、内质网应激、钙内流和细胞外炎症等信号刺激时,ASK-1激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinasec,JNK)和p38 MAPK通路,从而促进细胞增殖、分化、凋亡以及炎症因子的产生,诱发NASH、纤维化等疾病,因此可通过抑制ASK-1的活性来治疗NASH。本文对当前NASH的治疗手段、ASK-1结构和作用机制以及近年ASK-1抑制剂治疗NASH的研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的设计与开发提供参考。     

复发/难治外周T细胞淋巴瘤靶向及免疫治疗的研究进展

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组由成熟T细胞和自然杀伤细胞构成的淋巴瘤。PTCL患者的5年总生存率为30%～50%,预后较差。近年来,随着靶向药物及免疫检查点抑制剂的快速发展,以达雷那新(Darinaparsin)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、JAK激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)抑制剂、程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂为代表的靶向及免疫疗法改善了复发/难治PTCL患者的预后,部分患者实现了肿瘤的长期缓解。该文总结了新药在复发/难治PTCL患者中的应用现状及治疗前景。     

X-连锁无丙种球蛋白血症的研究进展

X-连锁无丙种球蛋白血症（X—linked agammaglobulinemia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病中的一种，又叫Bruton病。近年来，由于Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s agammaglobulinemia tyrosine kinase，BTK）基因突变导致B细胞发育障碍，所以不能产生免疫球蛋白。本文就近年来对BTK的遗传学特性、基闪突变分析、分子致病机制及诊断和治疗等的研究进展作一综述。     

选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶,属于脂激酶家族成员,参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。PI3Kδ(PI3K delta)是PI3K激酶的一种亚型,主要存在于免疫细胞和血液细胞中。近年来针对PI3Kδ亚型开发选择性PI3Kδ抑制剂用于血液肿瘤的治疗备受关注。本文综述了选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展,为合理开发选择性PI3Kδ抑制剂提供启示。     

肺癌间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性患者四例的化学治疗和靶向治疗体会

<正>随着分子医学研究进展及靶向药物的不断涌现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗已进入个体化诊疗时代。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排是NSCLC中新的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的小分子抑制剂克唑替尼(Crizotinib)是一种ATP竞争性酪氨酸酶抑制剂。2011年,美国国立综合癌症     

蛋白激酶B抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)—蛋白激酶B(protein?kinase?B,Akt/PKB)—哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian?target?of?rapamycin,mTOR)信号通路在乳腺癌发生发展过程中处于异常激活状态,诱导乳腺癌细胞的增殖与分化.目前,针对该通路的分子靶向治疗成为肿瘤领域的研究热点,部分Akt抑制剂已处于乳腺癌治疗的临床试验中.Akt抑制剂包括广谱Akt抑制剂、选择性Akt抑制剂及PI3K/Akt双重抑制剂.本文主要总结Akt分子靶向抑制剂在乳腺癌治疗方面的研究进展,以期为后续研究提供参考.