TGF-β通路在椎间盘退变分子生物学进程中作用机制的研究进展

椎间盘退变的发生与椎间盘细胞流失、细胞外基质合成与降解失衡和局部炎症反应有密切关联。转化生长因子β（TGF-β）家族在椎间盘退变的分子生物学进程中发挥关键的调控作用,且在椎间盘的形成和发育过程中均发挥重要作用。另外,在退变的椎间盘中,TGF-β呈低水平表达,造成椎间盘组织细胞外基质表达水平降低、椎间盘细胞凋亡加速和椎间盘组织内炎症反应加强等不良反应,进一步加速了椎间盘组织的退变。同时,以TGF-β异常表达为靶点的分子生物治疗策略成为椎间盘退变治疗的新手段。适当激活TGF-β通路可以抑制细胞外基质降解、促进椎间盘细胞增殖并抑制其凋亡,并可以有效抑制椎间盘组织内炎症,起到延缓椎间盘退变发展、恢复椎间盘形态和高度及增加椎间盘组织负重的作用功能。但过度激活TGF-β通路反而会引起髓核细胞老化,加剧椎间盘退变。现回顾TGF-β通路在椎间盘发育和退变过程中的表达情况,并对TGF-β异常表达造成椎间盘退变中的分子生物学机制进行阐述。     

生长因子在椎间盘退变中的作用及中医药干预研究进展

椎间盘退变为当今世界范围内患病率最高的疾病之一,逐渐呈现低龄化的趋势。椎间盘退变的有效防治日益成为全球关注的焦点及临床研究的热点。椎间盘退变受营养状况、生物力学、免疫机制等因素的影响,其中细胞凋亡及细胞外基质紊乱是目前公认影响椎间盘退变发展的主要病理机制。现代医学对椎间盘退变的研究已经深入分子免疫水平。研究发现相关生长因子在椎间盘退变的病理机制中扮演着重要角色,其通过调控椎间盘细胞的凋亡及基质降解,是调控椎间盘退变发生、发展的重要传导因子。转化生长因子-β及胰岛素类生长因子的表达可抑制髓核细胞凋亡,减少基质降解;血管内皮生长因子促进新生血管的形成及椎间盘的重吸收;碱性成纤维细胞生长因子保护椎间盘终板软骨细胞不受破坏,延缓椎间盘退变进程。目前治疗椎间盘退变临床多使用非甾体抗炎药或阿片类等药物进行治疗,但长期服用会导致胃肠道不良反应。中医药治疗椎间盘退变有不良反应小、价廉效优等优势。不断深入的现代网络药理学及分子生物学等研究发现,中医药可干预多种生长因子的表达,进而调节椎间盘细胞外基质的稳定,发挥治疗椎间盘退变的作用。该文阐述相关生长因子在椎间盘退变中的作用,以及中医药调控相关生长因子的研究成果,以期为中医药防治椎间盘退变提供参考和依据。     

葛根素对大鼠退变颈椎间盘中MMP-3和TGF-β1的影响

目的探讨葛根素对大鼠退变颈椎间盘中MMP-3和TGF-β1的影响。结论将SD雄性大鼠随机分成假手术组(A组)、模型组(B组)、葛根素高(C组)、中(D组)、低组(E组)、颈复康颗粒组(F组),每组各28只(4周组14只,8周组14只)。建立动静力失衡性大鼠颈椎间盘退变模型,分别在给药4周、8周后每组取6只标本HE组织学染色观察椎间盘的退变特征,其余8只取标本检测各组退变椎间盘中基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)、转化生长因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)含量。结果与A组比较,B组大鼠颈椎间盘出现明显退行性改变,大鼠颈椎间盘中TGF-β1含量减少(P<0.05)、MMP-3含量增多(P<0.05)。与B比较,C、D、E、F组大鼠颈椎间盘退变不明显,大鼠颈椎间盘中TGF-β1含量增多(P<0.05)、MMP-3含量减少(P<0.05)。结论葛根素可能通过调节细胞因子TGF-β1和MMP-3的含量,从而影响椎间盘细胞外基质合成和降解,延缓椎间盘退变。     

慢病毒介导TGF-β3、CTGF和TIMP1联合转染对兔退变椎间盘影响

目的研究慢病毒介导的转化生长因子β3(TGF-β3)、结缔组织生长因子(CTGF)和基质金属蛋白酶组织抑制因子l(TIMP1)联合转染对兔退变椎间盘的影响。方法新西兰大白兔15只,纤维环穿刺法建立椎间盘退变模型,实验组注入携带TGF-β3、CTGF和TIMP1基因的慢病毒颗粒50μL,对照组注入等量空病毒,各组在相同条件下独立培养,分别于术后16、20周对退变椎间盘进行影像学观察。结果实验组与对照组及穿刺组相比,椎间盘退变程度明显减轻,差异有显著性(χ2=9.11、19.05,P<0.05)。结论 TGF-β3、CTGF和TIMPI多基因联合转染后可以起到延缓椎间盘退变的作用。     

TGF-β1修复退变椎间盘相关研究进展

国内外学者成功应用转化生长因子β1（TGF-β1）诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）向类髓核细胞方向分化,使修复退变的椎间盘成为可能.现就TGF-β1在退变椎间盘组织修复方面的相关应用研究综述如下.     

基质金属蛋白酶的表达与调节在椎间盘退变过程中的作用

细胞外基质(ECM)成分改变及破坏是导致椎间盘退变(IDD)的重要原因,目前研究认为,基质金属蛋白酶(MMPs)是引起椎间盘细胞外基质降解的主要酶类。作者对关于椎间盘退变过程中MMPs的表达与调控的文献进行了综述,发现MMPs在退变椎间盘中表达增加,其表达及调控受到一系列因素的综合影响,并与其调控因子构成复杂的网络调节机制,一旦这种调节机制失去平衡,可引起椎间盘ECM降解,并最终引起IDD。若能对MMPs表达调控进行干预,将使得生物治疗椎间盘退变成为可能。     

电针颈夹脊穴对颈型颈椎病模型兔椎间盘软骨细胞MMP-3、TGF-β1的影响

目的 采用ELISA法观察电针颈型颈椎病(CS)模型兔对其椎间盘软骨中基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、转化生长因子-β1(TGF-β1)含量的影响,从而探讨电针治疗颈型CS可能的作用机制.方法 将18只新西兰纯种兔按随机数字表法随机分为空白组、模型组、治疗组,每组6只,除空白组外其余两组采用复合病因造模法造模,连续10周.造模成功后,治疗组予电针治疗,其他两组正常饲养,连续4周.耳缘静脉注射空气栓塞处死各组动物,取C4-7椎间盘组织,分离出软骨终板,采用ELISA法观察椎间盘软骨中MMP-3、TGF-β1的含量.结果 与空白组比较,模型组兔椎间盘软骨细胞中MMP-3、TGF-β1含量均升高,差异具有显著统计学意义(P<0.01).与模型组比较,治疗组兔椎间盘软骨细胞中MMP-3含量降低,TGF-β1含量升高,差异具有显著统计学意义(P<0.01).结论 电针颈型CS模型兔颈夹脊穴可以降低其椎间盘软骨细胞中MMP-3含量,抑制其对软骨细胞外基质(ECM)的降解,维持血窦-软骨终板界面弥散营养物质的能力,延缓或阻止椎间盘退变的发生;同时可以升高TGF-β1含量,促进ECM的合成,对椎间盘进行修复,维持椎间盘软骨终板的正常形态结构,减轻早期椎间盘退变的程度.     

基质金属蛋白酶-1、3与椎间盘退变突出的关系

腰椎间盘退变是下腰痛及椎间盘突出的主要原因之一,退变主要表现在细胞和基质成分的变化,其中基质成分的改变是椎间盘(intervertebrae disc,IVD)力学特征丧失的直接原因。目前研究认为其退变的实质就是椎间盘细胞外基质(ex-tracellular matrix,ECM)的降解及基质与细胞粘附功能消退导致的细胞凋亡[1]。在基质合成与降解失衡导致基质成分紊乱的过程中,基质金属蛋白质酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)作为基质降解酶发挥重要作用。1MMPs与MMP-1、MMP-3MMPs的共同特点[2]:①至少能降解细胞外基质的一种成分,有一个疏水性N-终端序列…     

椎间盘退变细胞组织工程研究进展

椎间盘退变是多因素引起的脊柱疾病,目前尚无有效的治疗方法。近年兴起的椎间盘细胞组织工程,内容涉及种子细胞、支架、生长因子及基因转染调控等,其中以细胞和支架为核心。细胞移植通过增加椎间盘细胞的数量使细胞外基质合成增加,支架则为细胞提供附着部位。同时,诱导细胞合成更多的细胞外基质,替代原有退变的椎间盘,相关研究尚处于初级阶段。     

基质金属蛋白酶3在椎间盘退变中的作用

椎间盘退变是下腰痛、颈项部疼痛及相关功能障碍的主要病因[1].椎间盘退变的机制较为复杂,目前认为其主要病理变化为髓核细胞的减少与细胞外基质的降解.基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是一类金属离子依赖性的蛋白酶,具有降解结缔组织细胞外基质中所有组成成分的能力[2].其中,以MMP-3在椎间盘疾病发生与进展中起重要作用[3].研究[4]显示退变的椎间盘组织中促炎细胞因子水平明显增高,诱导MMP-3表达上调[5],从而进一步加速椎间盘退变的进程.然而椎间盘退变过程中的调控细胞因子介导的MMP-3表达信号转导通路因其复杂性而所知甚少.本文对MMP-3在椎间盘退变中起到的作用综述如下.     

β-七叶皂苷钠对体外退变椎间盘细胞抗炎作斥及机制研究

目的探讨β-七叶皂苷钠对体外退变椎间盘细胞抗炎作用及机制。方法采用体外培养的退变椎间盘细胞,免疫印迹法检测0、5、10、20μmol／Lβ-七叶皂苷钠作用24h后,炎性因子白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子d（TNF—a）以及相关调控蛋白细胞核因子-KB（NF—KB）、转化生长因子-β,（TGF—B。）的表达变化。结果β-七叶皂苷钠可显著抑制退变椎间盘细胞炎性因子IL-1、TNF—仪表达,退变椎间盘细胞中调控炎性因子表达的蛋白NF—KB在β-七叶皂苷钠作用后表达显著降低,而TGF-β．表达水平显著升高。结论β-七叶皂苷钠可通过抑制NF—KB途径以及上调TGF-β,表达,显著抑制退变椎间盘细胞的炎性反应。     

巨噬细胞与椎间盘退变的研究进展

椎间盘退变是以椎间盘脱水、细胞外基质降解、蛋白多糖含量下降、胶原类型转变及纤维环外层破裂等为特征的一系列退行性病变,是造成患者运动功能缺失、生活质量低下的主要原因。椎间盘退变的发生率高、致残率高、社会和家庭经济负担大、患者生活质量低下,是全球亟需解决的卫生问题之一。巨噬细胞作为体内主要的吞噬细胞,在机体生长发育的早期就与机体建立了密切联系。研究显示巨噬细胞是唯一的渗透进入封闭髓核的炎症细胞,且巨噬细胞的数量与椎间盘退变的程度呈正相关。研究表明,作为炎症细胞的巨噬细胞可能直接发挥吞噬作用或通过神经-免疫机制协同调节椎间盘的代谢,而巨噬细胞功能失调可引起炎性因子的聚集、趋化和扩散,进而导致椎间盘细胞外基质降解和椎间盘退变。本文通过总结和归纳近年来巨噬细胞参与椎间盘退变相关机制的研究进展,进一步了解椎间盘退变的分子机制,以促进临床治疗模式的改革和进步。     

椎间盘退变的形态学分型中转化生长因子-β1表达的临床意义

目的探讨退变椎间盘分型中转化生长因子(TGF-β1)表达的意义。方法收集正常与退变椎间盘组织,并根据病理改变把退变椎间盘组织分为Ⅳ级,采用HE染色,Western bloting和RT-PCR方法分析TGF-β1的表达情况。结果 HE染色、Westernbloting和RT-PCR均显示:在正常组织中TGF-β1有表达;在病变组织中并随病理分型增加TGF-β1随之增加,退变与正常组比较以及IV型与I型比较具有及显著差异(P<0.01)。结论 TGF-β1是引起椎间盘退变的重要原因,并且与病理的形态学分型密切相关。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与椎间盘退变的关系

金属蛋白酶(MMPs)是细胞外基质的降解酶,近年对金属蛋白酶的研究在各个学科中越来越被重视,在椎间盘退变过程中金属蛋白酶及其抑制剂所起的作用也逐渐成为研究热点。椎间盘退变主要表现在细胞和细胞外基质成分的变化,而后者是椎间盘力学特征丧失的直接原因。基质合成与降解的失衡将导致基质成分的紊乱,在此调节过程中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs/matrixins)和金属蛋白酶组织抑制剂(tissueinhibitorsofmetalloproteinases,TIMPs)两个酶系统发挥着重要作用[1]。1细胞外基质椎间盘结构表现得很类似软骨组织,髓核的类软…     

TGF-β1基因转染修饰人退变腰椎间盘髓核细胞

目的　探讨对人退变腰椎间盘细胞以外源性生长因子TGF-β1进行基因修饰的可能性,同时检测相应编码蛋白的表达情况.方法　髓核细胞取自8例因腰椎间盘退变手术病人,在体外进行原代培养,并分作3组.将构建好的分别携带增荧光绿色蛋白EGFP基因（报告基因）和TGF-β1基因的腺病毒载体Ad/CMV-EGFP、Ad/CMV- TGF-β1直接转染细胞,对转染情况进行观察.结果　第一组（Ad/CMV-EGFP转染组）经荧光显微镜下观察有特异性绿色荧光表达,并持续4周,表示外源基因转入成功；第二组（Ad/CMV-TGF-β1转染组）经组化染色证明产生TGF-β1,转染率约30%,而作为对照的第三组则染色基本阴性.结论　采用腺病毒载体可以将TGF-β1基因转染修饰腰椎退变椎间盘细胞,并能表达相应的生长因子TGF-β1,为今后腰椎间盘退变疾病的基因治疗提供了实验基础.     

基质金属蛋白酶在腰椎间盘退变中的研究进展

腰椎间盘退变是一系列腰椎退行性疾病(腰椎间盘突出症、退变性腰椎滑脱及腰椎失稳等)的前提和病理基础,主要病理表现主要为髓核细胞的减少和细胞外基质的降解。基质金属蛋白酶(MMPs)的活性增高在椎间盘的退变过程中起着关键作用,该文就MMPs的生物学特性,在退变椎间盘中的表达及细胞因子对MMPs的调节予以综述。     

TGF-β、血管平滑肌细胞与血管成形术后再狭窄

转化生长因子β(TGF-β)是一组多功能的多肽类生长因子,几乎体内的每个细胞都产生TGF-β并存在受体.研究证实TGF-β家族的一些成员参与多种疾病的发生.TGF-β对细胞的增殖与分化、细胞外基质的合成、血管的生成、细胞凋亡均起重要的调节作用.冠状动脉介入治疗后再狭窄的发生中,血管平滑肌细胞(VSMC)及细胞外基质(ECM)的功能异常是最重要的因素之一,TGF-β在其中的作用渐受关注.血管成形术后TGF-β影响血管平滑肌细胞功能及细胞外基质的代谢,可能参与再狭窄的发生.     

转化生长因子β在心室结构重构和电重构中的作用

转化生长因子β(TGF-β)是一组细胞外分泌型信号多肽。TGF-β信号主要通过膜上的受体和膜内Smad分子进行转导。最近研究证实,TGF-β与心室结构重构和电重构密切相关。TGF-β对心室结构重构的影响主要表现在促进心肌细胞肥大,同时使细胞外基质合成增加和阻碍基质的降解而导致组织纤维化改变。有限的研究结果表明,TGF-β可能通过调节肌浆网钙容量及其发生改变的频率和幅度从而减慢一过性Ca2+流到达峰值的时间和衰减的速度等途径影响心室电重构。     

TGF-β与糖尿病肾病关系的研究进展

近年发现转化生长因子β(TGF-β)在糖尿病肾病的发生机制中起着重要作用,是多种致病因子作用的最终途径,它通过促进系膜细胞、小管细胞肥大,促进细胞外基质的产生,抑制细胞外基质的降解参与糖尿病肾病的发生、发展。本文就TGF-β在糖尿病肾病中的作用、各种可能活化途径及抗TGF-β活性治疗的进展进行综述。     

转化生长因子β1及白介素-1β对终板软骨细胞的作用

目的研究转化生长因子β1(TGF-β1)及白介素-1β(IL-1β)在终板软骨细胞中的表达,探讨椎间盘退变的发病机制。方法应用免疫组化SP染色法检测TGF-β1及IL-1β在20例颈椎病及20例非颈椎病椎体软骨终板中的表达,并对其阳性表达结果进行比较。结果颈椎病组TGF-β1及IL-1β的阳性率分别为(32.907 6±3.076 4)%、(51.520 7±2.192 5)%,与非颈椎病终板软骨细胞TGF-β1及IL-1β表达的阳性率(42.481 6±2.061 7)%、(33.918 5±3.320 4)%相比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 TGF-β1及IL-1β参与了椎间盘退变的形成和发展,在椎间盘退变的发病中可能起重要的作用。