FBW7蛋白的研究进展

泛素蛋白酶体系统介导的快速蛋白降解途径可以调节不同的细胞进程。这种蛋白水解系统通过泛素激活酶El、泛素载体蛋白E2和泛素连接酶E3的一系列泛素化作用,然后由26S蛋白酶体对底物进行快速降解。根据泛素连接酶结构的不同将其分为两大类：RING-指型蛋白和HECT-结构域型蛋白。含有cullin蛋白亚单位的RING-指型泛素连接酶,被称CRLs（cullin RINGubiquitin ligases）。     

靶向表皮生长因子受体的泛素化修饰

表皮生长因子受体（EGFR）在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。EGFR高表达或异常激活,与包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤的进展和治疗耐药性有关。泛素化在EGFR蛋白翻译后修饰中扮演重要角色,参与EGFR磷酸化修饰过程。目前研究已报道多种泛素连接酶可参与EGFR的泛素化修饰,参与并调控EGFR内吞降解、药物耐药等多种病理生理机制。本文对近年发现的参与EGFR泛素化修饰的泛素连接酶及其相关机制作用进行了总结。     

泛素蛋白连接酶复合体KPC的研究进展

泛素蛋白酶体途径是真核生物体内最重要的蛋白质降解途径之一,其中,目标蛋白的泛素化过程涉及泛素激活酶、泛素结合酶和泛素蛋白连接酶(E3)。目标蛋白识别中起关键作用的是E3,Kip1泛素-促进复合体(KPC)是一种E3复合体,由KPC1和KPC2组成,KPC1在C端含有一个环指结构域作为催化亚基,是E3不可缺少的组成部分,KPC2含有一个类泛素结构域和两个泛素相关结构域。KPC广泛存在于真核生物中,在神经系统疾病、血液系统疾病、肿瘤疾病等方面起着重要的调控作用。     

组成型光形态发生蛋白1作为新型治疗靶点在人类疾病中的应用潜力研究

泛素—蛋白酶体系统( Ubiquitin -proteasomesystem,UPS)调节蛋白质的稳定性,在细胞内稳态中起着重要作用[ 1 ].UPS参与许多生理过程,如细胞分化、凋亡、自噬、血管生成以及DNA修复和抗原提呈过程等[2-3]. 泛素通过与不同的酶形成共轭级联复合物,进而与靶蛋白连接并启动特异性降解.泛素—蛋白酶体系统包括E1泛素激活酶、E2泛素活化酶和E3泛素连接酶[4].其中,E3泛素连接酶决定靶蛋白的特异性识别,在泛素化降解途径中具有重要意义.     

泛素偶联2C 基因在肿瘤研究中的进展

真核生物中,泛素蛋白酶体系（UPS）可精确调节细胞周期的过程。泛素激活酶（E1）、泛素偶联酶（E2）和泛素连接酶（E3）协同作用来完成 UPS 促进靶蛋白泛素化的功能。单一泛素化过程可调节细胞自噬现象、蛋白复合体的重组、DNA 修复以及转录过程;靶蛋白的降解则需要多聚泛素化过程［1］。 E1通过其半胱氨酸的活性位点的黏附作用激活泛素,继而借助硫酯链将泛素传送至 E2的活性中心。最终借助 E3的特异性介导作用,E2促使泛素转移到靶蛋白上,同时 E3结合靶蛋白完成降解过程。人类基因组中有2个基因编码 E1,38个左右的基因编码 E2,及600个以上的基因编码 E3。 E3成簇状分布,多数 E3属于真正有意义的新基因（RING）组,包括 Skp1‐Cull‐in‐Fox （SCF）复合体和分裂后期促进复合体（也称周期小体, APC／C）［2］。很多学者把研究重点放在 E3上,因为其异常调节作用与肿瘤明显关联,但最新研究表明 E2在调节细胞周期进程和特殊肿瘤的发生、发展过程中也起到关键性作用。     

泛素连接酶 E3 Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖成熟分化的调节

泛素蛋白酶体系统所介导的泛素化修饰在蛋白质的定位、代谢、调节和降解中都起着十分重要的作用,可以说泛素蛋白酶体降解系统是调控蛋白质动态平衡一个必不可少的过程［1］。这一系统中,泛素连接酶 E3作为关键酶,负责确定蛋白质泛素化的特异性,识别靶蛋白底物,并引发蛋白酶体降解蛋白质。所以,E3泛素连接酶是整个泛素化修饰过程的关键因子。在骨骼系统中,成骨细胞作为骨形成的主要功能细胞,其增殖、分化、成熟等各个阶段受到各种细胞因子、转录因子和信号通路的调控。神经前体细胞表达发育调控样蛋白4（Nedd4）是泛素连接酶 E3中具有 E6同源相关蛋白羧基端结构域（HECT 结构域）家族的重要组成部分［2］。此家族的多个成员能够通过泛素化作用调控与成骨细胞增殖分化凋亡相关的信号通路,如转化生长因子－β（TGF －β）和骨形态发生蛋白（BMP）、磷酸化的促分裂原活化蛋白激酶2（MEKK2）等经典通路。所以,泛素蛋白酶体系统也与成骨细胞的周期、增殖、凋亡、分化等活动密切相关。泛素化酶尤其是 Nedd4泛素连接酶 E3家族在其中的作用机制如能被阐明,对解释多种骨科疾病如骨质疏松的发生机制以及治疗靶点有重要意义。近年来,除了经典通路的调节以外,对Nedd4家族的研究也有了很多新的突破。本文就近年来关于泛素连接酶 E3 Nedd4家族调控成骨细胞增殖、分化、凋亡过程的最新研究进展综述如下。     

ITCH的功能及其与疾病的关系

ITCH又称AIP4(atrophin 1相互作用蛋白4),最初是在研究小鼠表皮颜色时被发现的。ITCH是一个单体蛋白,属于同源的HECT类型的泛素连接酶E3家族,参与体内多种蛋白质的泛素化降解过程;参与免疫反应;参与多种细胞过程,包括细胞循环、增殖和凋亡;在肿瘤的形成过程中发挥重要的作用。现就ITCH的功能及其与疾病的关系研究进展予以综述。     

泛素化/去泛素化过程调节雄激素受体影响前列腺癌进展的研究进展

泛素是由76个氨基酸组成的小分子蛋白质,广泛存在于真核细胞中。泛素结合到目的蛋白的过程称为泛素化,其逆过程为去泛素化,泛素化后激发下游信号复合体组装、蛋白质构象和活性的改变、蛋白水解、自噬、内呑、染色质重塑和DNA修复等过程。真核生物超过80%的蛋白降解由泛素化系统介导,泛素依赖性蛋白水解是一个极其复杂的过程,参与众多生物分子学过程。通过调节蛋白稳态,泛素化还能调节多种生物过程,包括细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡等,这些都与肿瘤发生和进展密切相关。目前公认多种雄激素受体(AR)异常与前列腺癌进展关系密切,包括AR基因扩增、突变、剪切变异、AR活性增强等。多项研究证实泛素化/去泛素化过程调节AR表达水平和活性,影响AR信号途径,调节前列腺癌进展。本文主要综述泛素化/去泛素化与前列腺癌及AR的研究进展。     

蛋白泛素化修饰调控炎性肠疾病发生和发展的研究进展

炎性肠疾病是一种慢性胃肠道功能紊乱的炎症性疾病。泛素化是一类重要的蛋白质翻译后修饰方式。近年来关于泛素化-去泛素化系统在炎性肠疾病发生和发展中的作用已成为研究热点。目前蛋白泛素化修饰调控炎性肠疾病过程所需的E3泛素连接酶中,分子生物学研究较为清楚的有环指蛋白183（RNF183）、环指蛋白20（RNF20）、Itch和锌指蛋白A20。其中RNF183可靶向核因子κB抑制蛋白α（IκBα）泛素化降解促进NF-κB活化;RNF20促进组蛋白H2B单泛素化从而下调相关炎症因子的转录;Itch促进维甲酸核孤儿受体γt泛素化降解抑制IL-17介导的肠炎;A20以其特有的泛素化和去泛素化双重活性影响炎性肠疾病的发展。本文综述了以上分子在炎性肠疾病发生、发展和转归中的作用及调控机制。     

泛素介导的表皮生长因子受体的降解

表皮生长因子与其受体结合后,可导致受体的二聚化和自我磷酸化,诱发细胞内信号传导,控制细胞的一系列功能.受体激活的同时可引起受体的泛素化和内化,并在溶酶体进行降解以控制受体活性及信号传导的持续时间和强度.泛素连接酶Cb1及其相互作用蛋白CIN85,和运输所需要的内涵体分选复合物(ESCRT)在这个负向调节过程中起重要作用.由表皮生长因子受体或Cb1变异而引起的调节中断,可导致肿瘤发生.