含HgS传统药物朱砂和佐太中汞的胃肠道溶出及吸收蓄积研究

中药朱砂和藏药佐太的主要成分分别为α-HgS和β-HgS,但是关于朱砂、佐太、α-HgS和β-HgS中的汞在人体胃肠道中的溶出吸收以及在器官中的分布蓄积的比较研究未见报道.该研究模拟了4种硫化汞类化合物在人体胃肠道中的溶出过程,然后测定汞溶出度,分别比较不同药物间汞溶出度差异以及不同溶液的促溶能力差异.为了探究朱砂和佐太在机体内的吸收蓄积情况,分别以其临床等效剂量灌胃小鼠,同时设置与朱砂等汞量的α-HgS和β-HgS给药组,以及与佐太等汞量的β-HgS和HgC12给药组,然后比较各组不同药物中的汞在小鼠体内吸收蓄积能力差异以及小鼠不同组织器官对汞的蓄积能力差异.实验结果表明,佐太在人工胃肠液中的汞溶出度均较大,其次是β-HgS,朱砂和α-HgS也有一定的溶出.对于小鼠汞吸收蓄积实验,HgCl2吸收蓄积能力最强,β-HgS其次,α-HgS略强于朱砂;不同器官对汞的蓄积能力大小依次是肾＞肝＞脑.该研究贴近临床实际,观察含汞药物朱砂和佐太在胃肠道中的溶出以及吸收分布蓄积,为临床安全用药提供参考,也希望为含重金属药物的安全性评价提供研究模式.     

蒙药银朱体外溶出实验可溶性汞含量的测定

目的:研究pH,蛋白质,硫化物对银朱中汞溶出的影响。方法:使用双硫腙分光光度法对银朱、纳米银朱、黑辰砂及蒙药成方清肺十八味丸在不同化学体系人工胃液、人工肠液的溶出液中可溶性汞的含量进行分析。结果:pH对汞溶出量有较大的影响,蛋白质的促溶作用有限,而硫对汞溶出量的影响显著高于其他,纳米银朱对含硫人工肠液中汞溶出的影响显著。     

牛黄清心丸可溶性汞溶出的相关性研究

 目的：考察牛黄清心丸中各单味葯对朱砂中汞的溶解性的影响。方法：用阳极溶出伏安法测定可溶性汞的含量。结果：牛黄清心丸中的大多数单味药对朱砂中汞的溶出有抑制作用，但茯苓对朱砂中汞的溶出有显著的促进作用。结论：牛黄清心丸中可溶性汞的浓度比其总汞含量低，汞的不同形态有不同的毒性。因此，仅依据总汞含量来考察汞的毒性是片面的。研究牛黄清心丸中各单味药对朱砂中可溶性汞的影响对了解牛黄清心丸中汞的毒性具有重 要意义.     

药用硫化汞理化性质及药效、毒理学研究

对药用硫化汞的形态结构、理化性质、含量测定及药效毒理学进行了归纳,查阅了国内外文献30篇,探讨了药用硫化汞中汞元素的体内存在形态、体内含量对其毒性的影响。研究发现,朱砂、银朱等药物中的硫化汞为具旋光性的红色结晶,在体外的存在形式通常是不溶于水的Hg2+,还有一部分可溶性的Hg2+,Hg+,含汞药物产生毒性的原因主要是其中的可溶性汞,而主要成分是硫化汞的药物,如朱砂,在肠道中可能以汞与硫各种形式的配合物存在,多硫化汞配合物是其中的一种重要形式,多硫化汞的形式降低了游离汞的含量,毒性降低。药效毒理的研究发现,含汞药物的临床用量一般情况下不会引起中毒。实践表明,通过采取现代分析手段制定相应规范,可以在保证药效的基础上,提高含汞药物的安全性。     

朱砂水飞过程中可溶性汞盐的溶出动力学研究

目的 建立朱砂中可溶性汞盐在水飞过程中的溶出动力学模型.方法 以朱砂水飞过程中可溶性汞盐溶出量为指标,测定在不同水飞时间和温度下的汞盐溶出量,建立朱砂中可溶性汞盐溶出动力学数学模型,并计算模型参数.结果 朱砂中可溶性汞盐溶出动力学符合Stumm方程dC/dt=Kq(Cx-Ct)n,式中Cx为该盐溶解平衡时的浓度,Ct为在t时间时的溶解浓度,Kq为动力学速率常数,n为该盐的反应级数.结论 在实验范围内,动力学模型符合一级动力学方程,活化能E(a)=17.35 kJ/mol,在固膜扩散控制范围内.     

体外消化透析法测定朱砂中汞生物可接受率的实验条件确定

目的 确定体外消化透析法测定朱砂中汞的生物可接受率的实验条件,建立实验流程,并测定朱砂中汞的生物可接受率.方法 模拟胃肠消化环境,研究pH、接触时间等因素对朱砂中汞的溶出率及透析时间等对朱砂中汞的生物可接受率的影响规律,确定合适模拟条件.结果 确定的实验流程模拟条件为:液/固比100,人工胃液pH=1.5,加入0.16%胃蛋白酶1 ml,接触时间100 min,透析时间100 min,加入胰液胆盐混合物量为5 ml.在确定的实验条件下,CV-AFS测得水飞朱砂中汞的溶出率为2.5×10-6(n=6,RSD=4.1%),生物可接受率为4.8×10-7(n=6,RSD=3.5%).结论 体外消化透析法可用于测定朱砂中汞的生物可接受率,可为测定含朱砂中成药中汞的生物可接受率提供方法学上的参考.     

自然铜中有害元素铅、镉、砷、汞、铜溶出量的研究

目的:评价中药自然铜使用的安全性。方法:采用原子吸收分光光度法对自然铜在水煎液和人工胃肠液中铅、镉、砷、汞、铜的含量分别进行测定。结果:自然铜中铅、镉、砷、汞、铜在水煎液的溶出量高于在人工胃肠液中溶出量,但在两者中铅、镉、砷、汞、铜的溶出量均低于最大允许日摄入量。结论:自然铜还是较为安全的,但需严格控制药物的质量及临床应用的方式。     

山明袋泡剂和汤剂溶出成分的比较

本实验对山明袋泡茶和汤剂的溶出成分进行了比较，测定结果表明：主要有效成分的溶出量及水总咄物等。袋泡剂均高于汤剂。     

雄黄超微粉体与常规粉体的体外溶出研究

目的：应用溶出度实验对雄黄的超微粉体和常规粉体中砷的体外溶出进行考察。方法：采用原子荧光分光光度法测定雄黄超微粉体与常规粉体中砷的溶出量和溶出速度。结果：雄黄超微粉体中砷的溶出量为其常规粉体的2．79倍，溶出参数Td和T0.5均明显小于其常规粉体。结论：雄黄超微粉体的溶出量和溶出速度均优于其常规粉体。     

天麻粉末粒度分布和有效成分溶出曲线研究

目的:比较某市售天麻破壁饮片、天麻细粉、天麻超微粉及两种不同工艺的天麻微粉颗粒(30%乙醇制粒及水制粒)的粒度分布和溶出曲线。方法:使用MS2000型激光粒度仪测定天麻破壁饮片、天麻细粉、天麻超微粉、天麻微粉颗粒的粒度分布;采用HPLC法测定天麻中有效成分的总溶出量,并绘制溶出曲线。结果:天麻破壁饮片、天麻细粉、天麻超微粉、两种天麻微粉颗粒样品粒度分布d(0.9)分别为37.404μm、106.750μm、24.066μm、35.066μm(30%乙醇制粒)及38.755μm(水制粒);在溶出5min时天麻超微粉的溶出量最高,15min时破壁饮片及微粉颗粒的累积溶出量均高于超微粉。结论:天麻破壁饮片、天麻细粉、天麻超微粉、天麻微粉颗粒中有效成分总量的溶出曲线相似,超微粉碎技术及破壁饮片工艺有助于提高其溶出效率。     

含朱砂中成药中甲基汞和乙基汞含量的HPLC-ICP-MS法检测

目的建立HPLC-ICP-MS联用技术测定含朱砂中成药中甲基汞和乙基汞含量的方法。方法采用盐酸提取,二氯甲烷萃取,水封吹氮浓缩等处理,利用高效液相色谱分离,最后由ICP-MS检测甲基汞和乙基汞含量。色谱柱为GRACE的Altima HP C18(5μm,150 mm×4.6 mm),流动相为含有5%甲醇,0.06 mol/L乙酸铵,0.1%半胱氨酸的水溶液。结果 19种含朱砂中成药中仅牛黄千金散检出甲基汞。甲基汞和乙基汞的线性范围均为0～50 ng/ml,相关系数大于0.999,检出限分别为0.5,0.4 ng/ml。分析龙虾肝胰脏粉标准样品TORT-2中甲基汞的回收率为84.0%,RSD为8.3%。结论该方法前处理简单高效、线性范围宽、精密度较好、准确性较高,适用于含朱砂中成药中甲基汞的测定。     

朱砂与万氏牛黄清心丸致大鼠亚急性肝毒性的比较研究

目的比较朱砂和万氏牛黄清心丸(含朱砂的成方制剂)对大鼠的亚急性肝毒性。方法分别以溶剂(0.5%羧甲基纤维素钠水溶液)、1.0 g/(kg·d)朱砂、9.83 g/(kg·d)万氏牛黄清心丸[全方,含朱砂1.0 g/kg]、8.83 g/(kg·d)去朱砂的万氏牛黄清心丸(去朱砂方)对健康SD大鼠ig给药,每天1次,连续28 d。给药结束后次日取血液和肝脏,检测血汞、肝汞水平,检测血清肝功能指标,进行肝组织病理学观察。结果朱砂组血汞、肝汞和血清总蛋白(TP)水平高于对照(溶剂)组、全方组和去朱砂方组(P0.05);光镜下,朱砂组可见轻度的肝细胞肿胀、空泡变性、炎症细胞浸润等病理改变,全方组和去朱砂方组可见色素沉积,病变轻微,偶见肝细胞肿胀、空泡变性。结论短期过量使用朱砂可引起肝汞蓄积和轻微肝损伤,万氏牛黄清心丸引起的肝汞蓄积量和亚急性肝损伤轻于单味朱砂,方中其他中药可能对朱砂起到减毒作用。     

复方芦荟胶囊配伍药物对朱砂中汞生物利用性影响的研究

目的 研究复方芦荟胶囊中汞的生物利用性及配伍药物对汞生物利用性的影响,以便认识复方芦荟胶囊中汞对人体的健康风险.方法 用L8(27)正交表设计实验,体外消化透析法取得汞溶出率及生物可接受率数据.结果 复方芦荟胶囊中汞含量为(11.7±0.4)%(P=0.95);复方芦荟胶囊在胃模拟环境中汞溶出率为(1.36±0.06)%(P=0.95),肠模拟环境下生物可接受率为(0.46±0.03)%(P=0.95);芦荟很显著抑制了朱砂中汞的溶出率(P=0.95),芦荟使朱砂中汞生物可接受率显著降低(P=0.90);其他配伍药物及药物交互作用对汞生物利用性不显著.结论 复方芦荟胶囊中汞含量高,生物可接受率低,长期服用会存在一定的潜在健康风险;复方芦荟胶囊配伍时可适当增大芦荟用量以降低其汞的生物利用性.     

朱砂毒性的研究进展及配伍必要性分析

朱砂在临床上应用广泛,疗效显著,其单用或与其他中药配伍用于中医临床已有上千年历史。但因其主要成分为重金属元素汞,因各种原因已显示出较强的肝毒性和肾毒性,导致脏器功能损害、循环衰竭,甚至死亡。其安全性与合理用药近年来备受关注,然而,当前存在着将朱砂毒性等同于氯化汞、甲基汞等汞化合物毒性的误解,夸大了朱砂的毒性。同时,对于含朱砂的传统中成药,有研究者质疑朱砂入药的必要性,提出将朱砂从处方中去除以避免可能的毒性反应。该文对朱砂临床不良反应事件进行了报道,并概述了朱砂的毒性特点、中毒机制及朱砂在成方制剂中的药用价值,旨在进一步了解朱砂毒性,减少或避免临床应用中的毒副反应,为朱砂的临床合理应用提供科学依据,并为科学的认知朱砂的毒性提供参考。     

朱砂的激光Raman光谱分析

目的:探讨新方法用于朱砂质量控制的可能性,以保证朱砂的安全使用.方法:应用激光Raman光谱仪分别对纯品HgS,HgO及可溶性HgCl_2和朱砂样品粉末进行光谱扫描,通过比较朱砂样品和对照品Raman光谱形状和特征峰,对朱砂样品进行无损分析鉴定.结果:HgS,HgO和HgCl_2的激光Raman光谱曲线形状互有差别,分别有明显的特征峰,而质量达标的朱砂样品Raman光谱及特征峰均与纯品HgS相同,并与HgS含量测定结果相符.结论:用Raman光谱分析可对朱砂直接进行无创鉴别,且快速、准确,可用于朱砂的质量控制,建议作为朱砂新的质量标准方法之一.     

朱砂的不良反应分析

对临床上报道的朱砂不良反应进行简要分析。除偶见的过敏反应外,几乎所有的病例均为不合理用药引起。多数中毒病例为内服剂量过大及用药时间过长所致,其次为用药方法不合理,包括采用煎煮、加热熏蒸等。报道的病例显示儿童更易中毒。由于不合理用药导致的中毒,严格来说当属药物警戒,不应归属药物不良反应。通过规范用药方法,控制用药剂量和用药时间是可以避免朱砂中毒的。     

安宫牛黄丸中汞、砷在正常和脑缺血模型大鼠体内的吸收与分布研究

目的:在正常大鼠和脑缺血大鼠灌胃服用安宫牛黄丸后,比较研究该药的朱砂和雄黄中汞和砷在大鼠体内的吸收和分布特点。方法:安宫牛黄丸以灌胃正常大鼠和脑缺血模型大鼠,药后在不同时间采血样、断头处死动物,取出大鼠的肝脏、肾脏和脑组织并制备匀浆,经微波消解,以原子吸收光谱仪检测总汞、总砷。结果:安宫牛黄丸灌胃正常大鼠后1h血液中的总汞、总砷含量最高;总汞在血液、肾脏中含量最高;总砷在血液中含量最高。安宫牛黄丸灌胃于脑缺血24 h模型大鼠后1 h在体内的汞和砷的分布特点同于正常大鼠。结论:安宫牛黄丸在血液中的达峰时间为1h;汞主要分布于血液、肾脏,而砷在血液中的浓度最高;汞和砷在正常大鼠和脑缺血模型大鼠的体内分布特点没有明显区别。     

Cinnabar is not converted into methylmercury by human intestinal bacteria

Ethnopharmacological relevance

Cinnabar (Cin), a naturally occurring mercuric sulfide (HgS), is a mineral widely used in traditional Chinese medicine throughout history. As for the toxicity of cinnabar, one important assumption is that cinnabar may be transformed into highly toxic methylmercury by gastrointestinal flora. There is no evidence in humans to support this assumption.

Aim of the study

To investigate the biotransformation of cinnabar (HgS) in the human intestinal bacteria with modern analytical techniques.

Materials and methods

A gas chromatograph, equipped with electron capture detection (GC-ECD) and mass spectrometry (GC-MS), were used to detect the formation of methylmercury after incubation of cinnabar with human intestinal bacteria. The content of soluble mercury in the bacteria media was determined by cold vapor-atomic absorption spectrometry (CV-AAS). In addition, X-ray absorption near-edge structure spectroscopy (XANES) was used to confirm the possible transformation of cinnabar in the bacteria media, and under mimetic intestinal condition by measuring the species of sulfur and mercury in the reaction extraction of cinnabar and Na₂S mixture.

Results

No methylmercury was detected by both GC-ECD and GC-MS, which suggest that cinnabar (HgS) is not methylated in the human intestine. A small amount of soluble mercury was found to be released in the flora medium of HgS or cinnabar by CV-AAS. The XANES analyses revealed that polysulfides exist in the flora medium, and the simulated results showed that the products by incubating cinnabar with Na₂S were mercuric polysulfides.

Conclusion

These results showed that under gut flora conditions cinnabar would be transformed into mercuric polysulfides rather than methylmercury. Our work provides evidences of nontoxic transformation of cinnabar in the human intestinal bacteria.     

朱砂、朱砂安神丸及氯化汞在小鼠体内吸收、分布对比

目的:对比研究朱砂、朱砂安神丸及氯化汞在小鼠体内的吸收、分布规律。方法:昆明种小鼠180只,分为正常组、朱砂临床剂量组(0.2 g·kg-1,ig)、朱砂高剂量组(11.2 g·kg-1,ig)、朱砂安神丸组(2 g·kg-1,ig)、氯化汞组(0.07 g·kg-1,ig),每组小鼠在给药1,2,4,8,16,24 h后各取6只鼠的血、脑、肝、肾,原子荧光光度法检测汞含量。结果:朱砂临床剂量组和朱砂安神丸组体内最大血药浓度及各时间点血药浓度与氯化汞组相比具有明显差异(P<0.05);朱砂临床剂量组与朱砂安神丸组各时间点肝、肾组织中汞含量与氯化汞组有显著性差异(P<0.05);朱砂临床剂量组和朱砂高剂量组在血液和组织中汞含量亦有显著性差异(P<0.05);朱砂高剂量组脑中汞含量最高。结论:临床剂量的朱砂、朱砂安神丸的汞吸收及各组织的汞含量均明显低于高剂量的朱砂和氯化汞。     

含朱砂的万胜化风丹和氯化汞对大鼠肾转运体、肾汞蓄积和Kim-1表达的影响

研究含朱砂的万胜化风丹（WSHFD）和氯化汞对SD大鼠肾汞摄取转运体（Oat1,Oct2）,肾汞外排转运体（Mrp4,Mate2k）、肾汞蓄积和肾损伤分子1（Kim-1）的影响。发现含汞10倍量的万胜化风丹古方对大鼠肾汞蓄积及肾毒性远小于HgCl₂,且其对肾转运体的作用小于HgCl₂。而上述各指标在WSHFD0,WSHFD2和WSHFD3组无显著差异,表明在万胜化风丹中减量或去掉朱砂对其肾汞蓄积和肾毒性影响不大。