白藜芦醇对糖尿病大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用

目的探讨白藜芦醇(RSV)对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注(MI/R)损伤的保护作用及其机制。方法通过腹腔注射链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠模型。2周后糖尿病大鼠随机分为假手术(Sham)组、MI/R组和白藜芦醇(RSV)组。通过结扎左冠状动脉前降支诱导MI/R损伤模型。测定各组大鼠乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌梗死面积、心脏收缩和舒张功能;TUNEL法检测心肌细胞凋亡指数;Western blot检测沉默信息调节因子1(SIRT1)、p53、乙酰化p53(Acetyl-p53)、Bcl-2、Bax以及细胞浆和线粒体细胞色素C(Cyt C)和凋亡诱导因子(AIF)的表达;HE染色检测心肌损伤评分。结果与Sham组相比,MI/R组心肌梗死面积、心肌损伤评分、心肌LDH、CK、cTnI、Acetyl-p53、Bax、细胞浆Cyt C和AIF表达以及心肌细胞凋亡指数均明显增加,而心脏收缩和舒张功能明显降低,Bcl-2和SIRT1表达以及线粒体Cyt C和AIF表达明显减少。与MI/R组相比,RSV组心肌梗死面积、心肌损伤评分、心肌LDH、CK、cTnI、Acetyl-p53、Bax、细胞浆Cyt C和AIF表达以及心肌细胞凋亡指数均明显降低,而心脏收缩和舒张功能明显改善,Bcl-2和SIRT1表达以及线粒体Cyt C和AIF表达明显增加。3组之间p53表达无差异。结论白藜芦醇可通过抗凋亡作用减轻糖尿病大鼠MI/R损伤,其作用机制与SIRT1/p53信号通路相关。     

衰老标记蛋白30介导四氢姜黄素抗心肌缺血再灌注损伤的机制研究

目的 探讨衰老标记蛋白30（SMP30）在四氢姜黄素（THC）抗心肌缺血再灌注（MI/R）损伤中的作用。 方法 构建H9c2细胞缺氧/复氧模型和小鼠MI/R模型,利用腺病毒和短发夹RNA（shRNA）,在细胞和动物水平下调心肌的SMP30的表达,通过CCK8细胞活力试剂盒、ANNEXIN V- FITC/PI凋亡试剂盒、乳酸脱氢酶（LDH）活性试剂盒、肌酸激酶同功酶（CK-MB）试剂盒、心脏超声等方法,评价细胞活性和心脏功能。 结果 敲低SMP30水平后,THC对H9c2细胞的保护作用被部分逆转,THC抗H/R诱发的H9c2细胞死亡能力被削弱;SMP30通过Bax/Blc2途径介导THC对H9c2细胞的保护;THC能够显著改善小鼠MI/R后心脏功能,敲低小鼠心脏SMP30水平后,THC的心脏保护作用被部分逆转。 结论 SMP30参与介导THC抗I/R诱发的心肌细胞凋亡。     

褪黑素减轻心肌缺血/再灌注损伤的作用及机制

目的:探讨褪黑素（melatonin,Mel）在大鼠心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤中的拮抗作用及其机制。方法:80只体质量200~250 g雄性SD大鼠随机分为4组:假手术（Sham）组、溶剂对照（MI/R+V）组、Mel治疗（MI/R+Mel）组、Mel+EX527（MI/R+Mel+EX）组。常规结扎左冠状动脉前降支行心肌缺血/再灌注手术,缺血30 min,再灌72 h后超声心动图法检测各组大鼠心功能,再灌6 h后ELISA法检测血清酶学指标,TUNEL法检测心肌细胞凋亡率,Evans blue-TTC双染法测定梗死面积,Western blot法检测沉默信息转录调控因子1（SIRT1）、乙酰化叉头转录因子1（Ac-Foxo1）及凋亡相关蛋白表达水平。结果:Mel治疗可显著改善MI/R损伤后心功能,降低血清肌酸激酶（CK）及乳酸脱氢酶（LDH）水平,降低凋亡率及梗死面积,上调SIRT1表达,下调Ac-Foxo1水平,降低凋亡相关蛋白表达。而使用EX527阻断SIRT1信号后逆转Mel的上述作用（均P<0.01）。结论:Mel可发挥抗凋亡作用减轻MI/R损伤并改善心功能,其作用机制可能与其激活SIRT1信号通路并降低Ac-Foxo1水平有关。     

作者单位：030001山西省太原市 山西医科大学基础医学院生理学系,细胞生理学山西省重点实验室通讯作者：贺忠梅,E-mail：hezmei@126.com

目的 探讨低氧诱导因子-1α(HIF-1α)稳定表达对大鼠心肌缺血再灌注细胞凋亡的影响及可能机制。方法 采用结扎冠脉左前降支45min,再灌注3h的方法,构建大鼠心肌缺血再灌注损伤模型;实验分为假手术组(Sham)、心肌缺血/再灌注组(MI/R)、HIF-1α活化剂DMOG 心肌缺血/再灌注组(D MI/R)、HIF-1α抑制剂YC-1 心肌缺血/再灌注组(YC-1 MI/R);采用全自动生化分析仪测定血清心肌酶(CK-MB,LDH)活性;Western blot检测心脏组织HIF-1α蛋白表达;Evens blue/TTC染色测定心肌梗死面积;TUNEL染色及Caspase-3,8,9活性测定心肌细胞凋亡。结果 (1)与MI/R 组相比,D MI/R 组的HIF-1α蛋白表达量明显增加,心肌酶CK-MB、LDH的活性降低,心肌梗死面积明显减小,并且心肌组织的病理损伤减轻;(2)稳定HIF-1α表达可明显降低心肌细胞凋亡率,且部分逆转了缺血再灌注后心肌组织Caspase-9与Caspase-3的活性升高。结论 HIF-1α稳定表达可抑制线粒体途径介导的心肌细胞凋亡,从而发挥对缺血再灌注损伤的心脏保护效应。     

梓醇减轻心肌缺血/再灌注损伤及机制

目的:观察梓醇是否可减轻急性心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤。方法:建立大鼠MI/R模型,随机给予生理盐水和梓醇预处理,全程检测大鼠的心脏功能。再灌注末检测大鼠心肌梗死(MI)面积、心肌细胞凋亡指数、血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的活性、心肌组织过氧亚硝基阴离子（ONOO-）、一氧化氮（NO）、超氧化物及超氧化物歧化酶（SOD）的含量。结果:梓醇预处理可明显改善心脏功能,减少心肌梗死面积和心肌细胞的凋亡与坏死（均P<0.05）。同时,ONOO-和超氧化物的产生也显著减少（P<0.05）;NO和SOD的含量显著增加（均P<0.05）。缺血前给予ONOO-清除剂尿酸（UA）显著减少ONOO-生成及MI范围（P<0.05）,但不能额外增强梓醇降低ONOO-及减小MI范围的效应（MI/R+梓醇+UA组 vs. MI/R+梓醇组）。结论:梓醇可抑制ONOO-形成,从而减轻MI/R损伤,其机制可能与增加NO水平及减少超氧化物生成有关。     

β-羟基丁酸抑制细胞焦亡减轻心肌缺血再灌注损伤

目的 探讨β-羟基丁酸抑制心肌细胞焦亡减轻缺血再灌注（I/R）损伤的作用,并探索其发挥保护作用的具体机制。 方法 H9c2细胞给予β-羟基丁酸处理后进行缺氧/复氧（H/R）处理,检测β-羟基丁酸对细胞损伤的保护作用和细胞焦亡相关分析表达量的影响。利用lipo2000转染FoxO3干涉片段后,给予β-羟基丁酸及H/R处理,检测细胞存活情况、LDH释放量和细胞焦亡相关分析表达量。将24只5周龄健康雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组和β-羟基丁酸处理组（各12只）,再随机分为假手术组和急性心肌缺血再灌注（MI/R）组,β-羟基丁酸处理组在术前5 min皮下植入渗透泵,使MI/R模型在构建过程中持续受到β-羟基丁酸[1 μl/h,1.6 mmol/（kg·d）]作用,对照组植入的渗透泵仅含有磷酸盐缓冲液。 结果 不同浓度β-羟基丁酸对H9c2细胞H/R损伤后的保护作用不同:小于10 mmol/L时H9c2细胞的存活率随β-羟基丁酸浓度升高而增加（P < 0.01）,而大于10 mmol/L的相对高浓度β-羟基丁酸对H9c2细胞的保护作用降低（P < 0.05）。β-羟基丁酸作用下心肌细胞组蛋白乙酰化水平增强,FoxO3的表达升高,焦亡相关分子（Caspase-1、IL-1β、IL-18和GSDMD）表达量降低（P < 0.05,P < 0.01）。干涉FoxO3后,β-羟基丁酸对H9c2细胞H/R损伤后焦亡相关分子表达的抑制作用降低（P < 0.05,P < 0.01）。在小鼠MI/R模型中,β-羟基丁酸促进心肌组织内组蛋白的乙酰化水平,促进FoxO3表达,降低焦亡相关分子表达并减轻MI/R对心肌的损伤（P < 0.01）。 结论 β-羟基丁酸通过促进组蛋白的乙酰化,增强心肌细胞内FoxO3的表达,从而抑制caspase-1介导的细胞焦亡,减轻心肌MI/R损伤。     

FoxO1变化对糖尿病小鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响

目的:观察心肌中插头转录因子O1（FoxO1）在糖尿病（DM）小鼠心肌中表达量变化及对小鼠心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的影响。方法: 将90只健康雄性Swiss小鼠随机分为5组:假手术（Sham）组、I/R组、DM+Sham组、DM+I/R组及DM+FoxO1SiRNA+I/R组,每组18只。采用高糖高脂饮食加链脲菌素(Streptozocin,STZ)腹腔注射诱导建立DM小鼠模型。采用FoxO1SiRNA心肌点注射下调心肌FoxO1表达。心肌I/R损伤模型的建立,采用结扎心脏冠状动脉左前降支30 min后再灌注方案实施。心肌再灌注3 h后,用原位缺口末端标法(TUNEL)检测心肌细胞凋亡。用ELISA法检测心肌中 Caspase-3的活性。用Western blot法检测心肌中FoxO1的表达量。心肌再灌注24 h后,用2,3,5-三苯基氯化四氮唑（TTC）染色法检测心肌梗死（MI）的面积。结果: 与Sham组比较,DM+Sham组心肌中FoxO1的表达量明显增高（P<0.01）。与I/R组比,DM+I/R组MI的面积增大（P<0.05）,心肌细胞凋亡数量及Caspase-3活性明显增加（P<0.01）。与DM+I/R组相比,DM+FoxO1SiRNA+I/R组心肌FoxO1的表达量下调（P<0.05）,MI面积及Caspase-3的活性减小（P<0.05）,心肌细胞凋亡数量减少（P<0.01）。结论: DM小鼠心肌中FoxO1表达量的增加可加重心肌I/R损伤;而下调心肌中FoxO1的表达量后,心肌I/R损伤减轻。     

动力相关蛋白1抑制剂减轻糖尿病小鼠心肌缺血/再灌注损伤

目的 探究动力相关蛋白（Dynamin-related protein,Drp）1抑制剂Mdivi-1对糖尿病小鼠心肌缺血/再灌注（Myocardial ischemia/reperfusion,MI/R）损伤的作用及其机制。方法 高脂饮食加小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导建立糖尿病小鼠模型。造模成功的糖尿病小鼠进行MI/R处理,再灌注前15 min腹腔注射Mdivi-1(1.2 mg/kg)或其溶剂二甲基亚砜。主要评价指标包括线粒体形态、心脏功能、心肌损伤及凋亡,蛋白免疫印迹检测Drp1表达。结果 糖尿病MI/R后线粒体分裂增加（P<0.01）,线粒体Drp1转位明显增加（P<0.01）,Mdivi-1可抑制缺血/再灌注心肌的Drp1线粒体转位及线粒体分裂,减少心肌梗死面积和心肌细胞凋亡（P<0.01）,减轻氧化应激（P<0.05）。结论 Drp1介导的线粒体分裂增加参与了糖尿病MI/R损伤,Drp1抑制剂Mdivi-1可抑制线粒体分裂,减轻糖尿病MI/R损伤。     

心肌缺血/再灌损伤时TXNIP表达水平升高并增加心肌自噬

目的 探讨心肌缺血/再灌注（MI/R）时硫氧还蛋白相互结合蛋白（TXNIP）表达及对心肌细胞自噬水平的影响。 方法 构建TXNIP敲除鼠及TXNIP过表达小鼠,制作上述小鼠MI/R模型,观察MI/R后心肌TXNIP表达水平是否与心肌损伤及自噬有关。 结果 与假手术组（Sham）小鼠相比,小鼠心肌TXNIP表达水平在缺血及再灌注损伤过程中持续升高（P<0.01）。在小鼠MI/R后,心脏超声证实与野生型（WT）小鼠相比,TXNIP过表达小鼠LVEF（%）值更低（P<0.05）;伊文氏蓝/TTC染色同样证实TXNIP过表达小鼠心肌梗死面积更大（P<0.05）。而TXNIP敲除鼠MI/R后心脏LVEF（%）值（P<0.05）及心肌梗死面积（P<0.05）均较WT小鼠显著减轻。通过免疫印迹（LC3Ⅱ/LC3I及P62表达）及电子显微镜观察自噬小体检测发现,相比WT小鼠,TXNIP敲除小鼠心肌自噬程度更轻（P<0.05）,TXNIP过表达小鼠则心肌自噬程度更重（P<0.05）。 结论 上述结果证实了在MI/R后TXNIP升高导致心脏功能的降低,心肌梗死面积的增加及心肌细胞自噬的增多。     

Melatonin ameliorates myocardial ischemia reperfusion injury through SIRT3‐dependent regulation of oxidative stress and apoptosis

Sirtuins are a family of highly evolutionarily conserved nicotinamide adenine nucleotide‐dependent histone deacetylases. Sirtuin‐3 (SIRT3) is a member of the sirtuin family that is localized primarily to the mitochondria and protects against oxidative stress‐related diseases, including myocardial ischemia/reperfusion (MI/R) injury. Melatonin has a favorable effect in ameliorating MI/R injury. We hypothesized that melatonin protects against MI/R injury by activating the SIRT3 signaling pathway. In this study, mice were pretreated with or without a selective SIRT3 inhibitor and then subjected to MI/R operation. Melatonin was administered intraperitoneally (20 mg/kg) 10 minutes before reperfusion. Melatonin treatment improved postischemic cardiac contractile function, decreased infarct size, diminished lactate dehydrogenase release, reduced the apoptotic index, and ameliorated oxidative damage. Notably, MI/R induced a significant decrease in myocardial SIRT3 expression and activity, whereas the melatonin treatment upregulated SIRT3 expression and activity, and thus decreased the acetylation of superoxide dismutase 2 (SOD2). In addition, melatonin increased Bcl‐2 expression and decreased Bax, Caspase‐3, and cleaved Caspase‐3 levels in response to MI/R. However, the cardioprotective effects of melatonin were largely abolished by the selective SIRT3 inhibitor 3‐(1H‐1,2,3‐triazol‐4‐yl)pyridine (3‐TYP), suggesting that SIRT3 plays an essential role in mediating the cardioprotective effects of melatonin. In vitro studies confirmed that melatonin also protected H9c2 cells against simulated ischemia/reperfusion injury (SIR) by attenuating oxidative stress and apoptosis, while SIRT3‐targeted siRNA diminished these effects. Taken together, our results demonstrate for the first time that melatonin treatment ameliorates MI/R injury by reducing oxidative stress and apoptosis via activating the SIRT3 signaling pathway.     

Melatonin receptor‐mediated protection against myocardial ischemia/reperfusion injury: role of SIRT1

Melatonin confers cardioprotective effect against myocardial ischemia/reperfusion (MI/R) injury by reducing oxidative stress. Activation of silent information regulator 1 (SIRT1) signaling also reduces MI/R injury. We hypothesize that melatonin may protect against MI/R injury by activating SIRT1 signaling. This study investigated the protective effect of melatonin treatment on MI/R heart and elucidated its potential mechanisms. Rats were exposed to melatonin treatment in the presence or the absence of the melatonin receptor antagonist luzindole or SIRT1 inhibitor EX527 and then subjected to MI/R operation. Melatonin conferred a cardioprotective effect by improving postischemic cardiac function, decreasing infarct size, reducing apoptotic index, diminishing serum creatine kinase and lactate dehydrogenase release, upregulating SIRT1, Bcl‐2 expression and downregulating Bax, caspase‐3 and cleaved caspase‐3 expression. Melatonin treatment also resulted in reduced myocardium superoxide generation, gp91^phox expression, malondialdehyde level, and increased myocardium superoxide dismutase (SOD) level, which indicate that the MI/R‐induced oxidative stress was significantly attenuated. However, these protective effects were blocked by EX527 or luzindole, indicating that SIRT1 signaling and melatonin receptor may be specifically involved in these effects. In summary, our results demonstrate that melatonin treatment attenuates MI/R injury by reducing oxidative stress damage via activation of SIRT1 signaling in a receptor‐dependent manner.     

PI3K/Akt信号参与介导虎杖甙对缺血/再灌注心肌的保护作用

目的 探讨虎杖甙对小鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响及可能机制。 方法 建立小鼠缺血/再灌注损伤模型,随机将小鼠分为5组（每组18只）:假手术组（Sham）、缺血/再灌注组（I/R）、缺血/再灌注+虎杖甙组（I/R+PD）、缺血/再灌注+虎杖甙+LY294002组（I/R+PD+LY294002）和缺血/再灌注+LY294002组（I/R+LY294002）。小鼠心脏超声检测心功能;Masson染色评估胶原容积分数（CVF);TTC染色测定小鼠心肌梗死面积;ELISA法检测血浆CK和LDH水平;Tunel法测定小鼠心肌细胞凋亡,Western blot检测p-Akt的表达。 结果 与Sham组相比,I/R组LVEF和LVFS值均显著降低（P<0.05）,心肌梗死面积、血浆CK和LDH水平均显著增加（P<0.05）,心肌细胞凋亡显著增加（P<0.05）,心肌CVF值显著增加（P<0.05）,心肌p-Akt蛋白表达显著增加（P<0.05）;与I/R组相比,I/R+PD组LVEF和LVFS值均显著增加（P<0.05）,心肌梗死面积、血浆CK和LDH水平均显著降低（P<0.05）,心肌细胞凋亡显著减少（P<0.05）,心肌CVF值显著降低（P<0.05）,心肌p-Akt蛋白表达进一步增加（P<0.05）;与I/R+PD组相比,I/R+PD+LY294002组LVEF和LVFS值均显著降低（P<0.05）,心肌梗死面积、血浆CK和LDH水平均显著增加（P<0.05）,心肌细胞凋亡显著增加（P<0.05）,心肌CVF值显著增加（P<0.05）,心肌p-Akt蛋白表达显著减少（P<0.05）。 结论 虎杖甙通过激活PI3K/Akt信号通路减轻心肌I/R损伤。     

松果菊苷对脓毒症小鼠心肌的保护作用及其机制

目的 研究松果菊苷（echinacoside,ECH）对脓毒症小鼠心肌的保护作用及机制。 方法 将C57BL/6小鼠随机分为Sham组、CLP组、CLP+ECH组和CLP+ECH+EX527组,采用盲肠结扎穿孔法建立脓毒症小鼠模型,并通过腹腔注射ECH及SIRT1选择性抑制剂EX527。检测小鼠心脏收缩功能（LVEF、 LVFS）和血清心肌损伤标志物（LDH、CK-MB）含量,观察心肌组织纤维化和心肌细胞凋亡程度,检测心肌组织NF-κB表达和ROS生成,测定心肌组织collagen Ⅰ、collagen Ⅲ、α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、白细胞介素-1α（interleukin-1 alpha,IL-1α）、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta,IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）、苷酸磷酸氧化酶2（NADPH oxidase 2,NOX2）、苷酸磷酸氧化酶4（NADPH oxidase 4,NOX4）的基因表达水平和裂解半胱天冬酶3（cleaved caspase 3）、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1,SIRT1）的蛋白表达水平。 结果 与Sham组相比,CLP组小鼠LVEF和LVFS值明显降低,血清LDH和CK-MB含量显著上升,心肌组织纤维化程度和心肌细胞凋亡率显著升高,心肌组织NF-κB荧光表达和ROS生成明显增加,心肌组织collagen Ⅰ、collagen Ⅲ、α-SMA、IL-1α、IL-1β、IL-6、MCP-1、NOX2、NOX4的基因表达水平和cleaved caspase 3的蛋白表达水平显著增强,同时SIRT1的蛋白表达及其去乙酰化活性明显下降（均P<0.01）。与CLP组比较,CLP+ECH组小鼠LVEF和LVFS值明显升高,血清LDH和CK-MB含量显著下降,心肌组织纤维化程度和心肌细胞凋亡率显著减低,心肌组织NF-κB荧光表达和ROS生成明显减少,心肌组织collagen Ⅰ、collagen Ⅲ、α-SMA、IL-1α、IL-1β、IL-6、MCP-1、NOX2、NOX4的基因表达水平和cleaved caspase 3的蛋白表达水平显著下调,同时SIRT1的蛋白表达及其去乙酰化活性明显上升（P<0.05,P<0.01）。而ECH对脓毒症小鼠上述心肌损伤的保护作用均被SIRT1信号选择性抑制剂EX527显著逆转（P<0.05）。 结论 ECH可通过激活心肌SIRT1信号抑制心肌组织炎症反应和氧化应激水平,进而减轻脓毒症小鼠的心肌损伤。     

Nrf2/Sirt3信号通路在Irisin抵抗糖尿病心肌损伤中的作用

目的 明确鸢尾素（Irisin）在糖尿病心肌损伤中的作用及机制。方法 将小鼠以随机数字表法分为4组：NS组、Irisin组、糖尿病心肌病（DCM）组、DCM-Irisin干预组;体外实验分组：高糖高脂组（HG/HF）、HG/HFIrisin干预组、HG/HF-Irisin干预-Nrf2抑制剂组、HG/HF-Nrf2抑制剂组、HG/HF-Nrf2激动剂组、HG/HF-Nrf2激动剂-Sirt3抑制剂组、HG/HF-Irisin干预-Sirt3抑制剂组。采用Western blot、RT-PCR检测自噬及凋亡相关分子表达、CCK-8检测细胞活力、MMP和ATP检测评估线粒体功能、TUNEL染色检测细胞凋亡。结果 糖尿病小鼠心肌组织及高糖高脂诱导的H9c2细胞中Irisin的蛋白及mRNA表达量显著降低（P<0.05）,而LC3II/I和Cleaved caspase 3的表达量显著增加（P<0.01）,同时可见Nrf2及P62的蛋白表达量显著降低（P<0.01）。Irisin处理后,可部分缓解DCM导致的心肌细胞损伤。在给予Nrf2抑制剂ML385后,Irisin的保护作...     

4-甲酚减轻糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤

目的 旨在研究4-甲酚对糖尿病(diabetic mellitus, DM)大鼠心肌缺血/再灌注（myocardial ischemiareperfusion, MI/R）损伤的保护作用,并初步探讨其机制。方法 取雄性SD大鼠,分为正常对照组和糖尿病组。利用高脂饲料联合链脲霉素诱导2型糖尿病大鼠模型。造模成功后,随即分为3组：糖尿病假手术组（DM+Sham）、糖尿病心肌缺血/再灌注组（DM+MI/R）和糖尿病心肌缺血/再灌注+4-甲酚组（DM+MI/R+4-cresol）。4-cresol组采用植入式胶囊渗透压泵给药（5.5 mmol/L 4-cresol,0.15μL/h）,其余给予生理盐水。6周后,采用结扎冠状动脉左前降支30 min再灌注3 h的方法建立心肌缺血/再灌注模型。再灌注结束处死大鼠,检测心肌梗死和细胞凋亡。检测心肌氧化应激程度。测定心肌双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a(dual specificity tyrosinephosphorylation-regulated kinase 1A, Dyrk1A)表达以及细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosis sign...     

Reduced silent information regulator 1 signaling exacerbates myocardial ischemia–reperfusion injury in type 2 diabetic rats and the protective effect of melatonin

Diabetes mellitus (DM) increases myocardial oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress. Melatonin confers cardioprotective effect by suppressing oxidative damage. However, the effect and mechanism of melatonin on myocardial ischemia–reperfusion (MI/R) injury in type 2 diabetic state are still unknown. In this study, we developed high‐fat diet‐fed streptozotocin (HFD‐STZ) rat, a well‐known type 2 diabetic model, to evaluate the effect of melatonin on MI/R injury with a focus on silent information regulator 1 (SIRT1) signaling, oxidative stress, and PERK/eIF2α/ATF4‐mediated ER stress. HFD‐STZ treated rats were exposed to melatonin treatment in the presence or the absence of sirtinol (a SIRT1 inhibitor) and subjected to MI/R surgery. Compared with nondiabetic animals, type 2 diabetic rats exhibited significantly decreased myocardial SIRT1 signaling, increased apoptosis, enhanced oxidative stress, and ER stress. Additionally, further reduced SIRT1 signaling, aggravated oxidative damage, and ER stress were found in diabetic animals subjected to MI/R surgery. Melatonin markedly reduced MI/R injury by improving cardiac functional recovery and decreasing myocardial apoptosis in type 2 diabetic animals. Melatonin treatment up‐regulated SIRT1 expression, reduced oxidative damage, and suppressed PERK/eIF2α/ATF4 signaling. However, these effects were all attenuated by SIRT1 inhibition. Melatonin also protected high glucose/high fat cultured H9C2 cardiomyocytes against simulated ischemia–reperfusion injury‐induced ER stress by activating SIRT1 signaling while SIRT1 siRNA blunted this action. Taken together, our study demonstrates that reduced cardiac SIRT1 signaling in type 2 diabetic state aggravates MI/R injury. Melatonin ameliorates reperfusion‐induced oxidative stress and ER stress via activation of SIRT1 signaling, thus reducing MI/R damage and improving cardiac function.