子宫内膜癌分子特征指导术后辅助治疗选择

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,在我国发病率仅次于宫颈癌,治疗方式包括手术治疗及辅助治疗（放疗、化疗和内分泌治疗等）,通常应用于Ⅰb～Ⅳ期患者。然而,过度治疗和无效治疗会导致部分Ⅰ～Ⅱ期患者治疗后复发,并导致高级别（grade 3,G3）子宫内膜样腺癌（endometrial endometroid carcinoma,EEC）临床结局差异显著。分子特征评价可指导病理疑难型和罕见型子宫内膜癌患者精准治疗,多聚酶ε基因（POLE）突变型子宫内膜癌铂类化疗耐药性高,部分抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4/细胞程序性死亡蛋白1（CTLA4/PD1）及磷脂酰肌醇3激酶/有丝分裂原活化蛋白激酶（PI3K/MEK）治疗有效;错配修复基因表达缺陷型子宫内膜癌常规放化疗耐药性高,部分抗细胞程序性死亡蛋白配体1/融合蛋白（PD-L1/B7-H4）治疗有效;高拷贝数变异型子宫内膜癌PI3K及周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂联合应用效果较好,还可考虑降低区域扩增基因表达水平相关靶向治疗;低拷贝数变异型子宫内膜癌鼠双微体蛋白4（MDM4）抑制剂治疗可能有效。通过层次聚类分析发现预后相关基因与子宫内膜癌预后显著相关,检测其表达水平可与分子分型相结合预测患者预后。现就美国癌症基因组计划（The Cancer Genome Atlas,TCGA）分子分型与本课题组发现的预后相关基因在子宫内膜癌精准辅助治疗中的临床意义作一总结。     

PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗卵巢癌的临床应用进展

在女性生殖系统肿瘤中,卵巢癌的致死率是最高的。目前治疗卵巢癌的方法主要有手术联合放、化疗以及靶向治疗,但是对于患者的生存率没有明显改善。免疫治疗是近年提出的治疗卵巢恶性肿瘤的新策略,旨在增强患者免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的能力。目前已有多种免疫疗法被证实有一定的疗效,其中程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）检查点抑制剂已进入临床用来改善晚期卵巢癌、复发性卵巢癌、铂敏感或者铂耐药卵巢癌患者的预后。最常见的PD-1/PD-L1免疫抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维单抗和度伐利尤单抗等,就这些免疫抑制剂在卵巢癌中的临床治疗进展,尤其是最新的联合治疗进展进行了综述。     

卵巢Brenner瘤研究进展

卵巢Brenner瘤是卵巢肿瘤的罕见病理类型,可分为良性、交界性/非典型增殖性及恶性。其病因及发病机制尚不明确,临床表现及影像学检查无特异性,术前易误诊,确诊主要依靠术后病理学检查。近年研究发现卵巢恶性Brenner瘤（malignant Brenner tumor,MBT）由卵巢良性Brenner瘤逐渐进展而来,且发生过程与成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3）、CCND1、鼠双微体基因2（murine double minute 2,MDM2）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A）及磷脂酰肌醇3激酶催化亚基ɑ（phosphoinositide 3-kinase catalytic alpha polypeptide,PIK3CA）等基因变异有关。卵巢Brenner瘤的治疗以手术为主,其中卵巢MBT术后可辅以铂类-紫杉醇方案化疗,并有望针对其致癌位点进行靶向治疗,而分期是重要的预后因素,早诊断、早治疗是改善预后的关键。     

宫颈小细胞神经内分泌癌的临床特点及治疗分析

目的: 回顾性分析宫颈小细胞神经内分泌癌的临床资料,以期为该病的诊断、治疗提供依据。方法: 收集广西医科大学附属肿瘤医院收治的59例宫颈小细胞神经内分泌癌患者的临床资料,并随访患者的预后情况。分别对患者的发病年龄、临床表现、人乳头瘤病毒（HPV）分型检测、病理诊断、不同临床分期的术后病理情况、治疗方案及生存情况进行统计分析。结果: 59例患者的中位发病年龄为43.6岁。临床表现以不规则阴道出血为主（53例,89.8%）。HPV分型检测中HPV18阳性率最高（48例,81.4%）。免疫组织化学检测中,Syn阳性58例（98.3%）,CgA阳性49例（83.1%）,NSE阳性58例（98.3%）,CD56阳性50例（84.7%）。39例临床分期为ⅠB期和ⅡA期的患者接受了手术治疗,其中深肌层浸润者23例（59.0%）,淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阳性者11例（28.2%）,盆腔淋巴结转移者9例（23.1%）。随访截止日期为2019年7月31日,所有患者均随访了5年以上,59例患者中有19例存活,40例死亡。平均生存时间为22.6个月,中位生存时间为20.2个月。采用Kaplan-Meier法Log-Rank检验进行生存分析,临床分期（Log-Rank P=0.000）、淋巴结转移（Log-Rank P=0.015）、肿瘤浸润深度（Log-Rank P=0.009）是影响患者预后的因素,而LVSI（Log-Rank P=0.450）、新辅助化疗（Log-Rank P=0.856）、术后辅助放疗（Log-Rank P=0.900）、采用TP/TC（紫杉醇或多西他赛+铂类）方案或EP（依托泊苷+顺铂）方案（Log-Rank P=0.939）对预后的影响不显著。结论: 该病临床表现以不规则阴道出血为主,与HPV18型感染密切相关。早期病例出现浸润及转移,需要免疫组织化学确诊,临床分期越晚、伴淋巴结转移、肿瘤浸润深层预后相对不好,早期诊断和治疗是提高疗效的关键。     

铂敏感复发性卵巢癌维持治疗药物的研究进展

卵巢癌作为妇科疾病中预后最差的恶性肿瘤,发病较为隐匿,临床早期诊断难度大。对卵巢癌患者行全面分期手术辅以铂类或紫杉醇的药物化疗的标准治疗方案后,复发率极高,复发患者在多次化疗后易产生铂类药物耐药性,治疗效果愈发低下。因此,如何减少肿瘤复发、延长患者生存时间、提高生存质量一直是临床治疗卵巢癌的难点。对于铂敏感复发性卵巢癌患者,需对其在进行手术加化疗后采取维持治疗,通过抗血管生成药物、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase,PARP]抑制剂等分子靶向药物维持患者化疗后疗效,以延长患者无进展生存期及延迟复发,改善生存率及生活质量。综述目前有关铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的相关药物治疗方法,展望维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌治疗中的应用前景。     

瘦素受体与高级别浆液性卵巢癌转移的生物信息学相关性

目的:探讨瘦素受体(LEPR)在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)转移中的表达及意义。方法:免疫组化法检测10例肥胖HGSOC患者原发病灶及转移病灶中LEPR表达。利用本课题组前期收集的5例HGSOC患者原发病灶、腹水、转移病灶的肿瘤细胞基因表达数据集,分析不同组别间LEPR的表达差异。通过String数据库分析LEPR基因的蛋白相互作用及上下游调控关系。利用GEPIA数据库分析LEPR基因与JAK2、STAT3、Akt1等直接参与瘦素诱导其他上皮性癌症转移的基因在卵巢癌中的相关性。结果:免疫组化结果显示,在肥胖HGSOC患者中,LEPR在转移病灶中的表达量高于原发病灶,差异有统计学意义(P<0.05)。5例HGSOC患者的基因表达数据结果显示,原发病灶、腹水和转移病灶中LEPR表达比较,差异无统计学意义(P=0.71)。String分析发现,LEPR与JAK2、STAT3、Akt1等蛋白存在相互作用。GEPIA分析得到,卵巢癌中LEPR与JAK2、STAT3、Akt1的Spearman相关系数均位于0.2~0.4,存在正性线性相关。结论:LEPR可能介导肥胖HGSOC患者的肿瘤转移,有望成为治疗的潜在靶点。     

免疫与靶向治疗联用：子宫内膜癌治疗新视角

子宫内膜癌（endometrial carcinoma）作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,近年来发病率在世界范围内呈上升趋势。复发或转移性子宫内膜癌的预后较差,一线治疗包括铂类药物化疗或激素治疗,目前尚无标准的后续疗法。近年来,人们对子宫内膜癌分子生物学基础的认识有了很大进展,并找到了治疗子宫内膜癌的潜在靶点。靶向治疗如多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂和免疫治疗如程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抑制剂有可能有效对抗特定亚型的子宫内膜癌。临床研究表明,联合使用这些药物可能产生协同效应。现就PD-1/PD-L1抑制剂与PARP抑制剂单一或联合治疗子宫内膜癌的临床研究进展作一综述。     

子宫内膜癌分子特征指导术后辅助治疗选择

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,在我国发病率仅次于宫颈癌,治疗方式包括手术治疗及辅助治疗(放疗、化疗和内分泌治疗等),通常应用于Ⅰb～Ⅳ期患者。然而,过度治疗和无效治疗会导致部分Ⅰ～Ⅱ期患者治疗后复发,并导致高级别(grade 3,G3)子宫内膜样腺癌(endometrial endometroid carcinoma,EEC)临床结局差异显著。分子特征评价可指导病理疑难型和罕见型子宫内膜癌患者精准治疗,多聚酶ε基因(POLE)突变型子宫内膜癌铂类化疗耐药性高,部分抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4/细胞程序性死亡蛋白1(CTLA4/PD1)及磷脂酰肌醇3激酶/有丝分裂原活化蛋白激酶(PI3K/MEK)治疗有效;错配修复基因表达缺陷型子宫内膜癌常规放化疗耐药性高,部分抗细胞程序性死亡蛋白配体1/融合蛋白(PD-L1/B7-H4)治疗有效;高拷贝数变异型子宫内膜癌PI3K及周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂联合应用效果较好,还可考虑降低区域扩增基因表达水平相关靶向治疗;低拷贝数变异型子宫内膜癌鼠双微体蛋白4(MDM4)抑制剂治疗可能有效。通过层次聚类分析发现预后相关基因与子宫内膜癌预后显著相关,检测其表达水平可与分子分型相结合预测患者预后。现就美国癌症基因组计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分子分型与本课题组发现的预后相关基因在子宫内膜癌精准辅助治疗中的临床意义作一总结。     

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂在卵巢癌治疗中的作用及相关机制研究进展

周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂作为一类新型的治疗药物，目前已用于临床治疗雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，单独或联合其他药物的临床应用正在许多其他类型的癌症患者中进行试验。卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，临床治疗选择有限，临床需求远未得到满足。大部分卵巢癌有细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和(或)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)的异常表达，可能对CDK4/6抑制剂潜在敏感。本文复习近年来相关文献，探讨CDK4/6抑制剂在卵巢癌治疗中的可行性及其相关作用机制，以期给卵巢癌患者提供一个新的的治疗手段。     

复发性子宫颈癌化疗的研究进展

子宫颈癌是严重危害妇女健康的恶性肿瘤之一。复发性子宫颈癌治疗困难,预后极差,全身化疗作为一种姑息性疗法以延长生存和提高生活质量为目标,近年来以铂类和非铂类药物为基础的单药或联合方案及分子靶向药物逐渐被用于子宫颈癌的化疗。顺铂/卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗是复发性子宫颈癌的一线治疗方案,对于一线治疗无效的患者可考虑使用PD-1抑制剂派姆单抗。     

甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药复发性卵巢癌二例

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。由于大多数卵巢癌早期症状隐匿,70%患者发现时已为晚期。晚期卵巢癌的治疗方式是肿瘤细胞减灭术联合辅助化疗,但仍有高达75%的患者在完成了标准的初始治疗后出现疾病复发。几乎所有复发的卵巢癌患者最终都会对铂类药物产生耐药,治疗效果不佳,预后较差。甲磺酸阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂,可抑制肿瘤血管生成,减缓或阻止肿瘤生长和发展。现报告2例铂耐药复发性卵巢癌患者接受甲磺酸阿帕替尼（375 mg/次,1次/d,3周为1个治疗周期）联合依托泊苷（50 mg/次,1次/d,连续口服2周,停药1周,3周为1个治疗周期）治疗后。2例患者疗效评估均为部分缓解,1例患者无进展生存期达到11.7个月,另1例已治疗4.3个月,现仍在治疗中。药物不良反应均可耐受,以期为临床提供一种有效的治疗方案。     

DNA甲基化与卵巢癌耐药关系的研究进展

卵巢癌为女性常见的恶性肿瘤之一,其恶性程度高,预后差。目前卵巢癌患者的化疗策略是基于铂类和紫杉醇的组合。虽然大多数卵巢癌患者对化疗敏感,但仍有许多初始反应者最终发展为化疗耐药。以往的研究认为癌基因激活、抑癌基因失活主要是基因突变、缺失导致的DNA序列改变。而现有研究表明许多肿瘤的重要基因并未发生突变、缺失,基因表达的异常主要通过DNA甲基化实现,且DNA甲基化和其他表观遗传修饰可能是可逆的。这就使得表观遗传因子成为疾病预防和对化疗药物重获敏感性的候选者。大量研究也证实,在耐药和敏感卵巢癌细胞中DNA甲基化水平差异表达。亦有研究使用DNA甲基化酶抑制剂抑制DNA甲基化,以期达到逆转卵巢癌细胞耐药的目的。现综述DNA甲基化与卵巢癌耐药之间的关系。     

Conclusions and recommendations from the Helene Harris Memorial Trust Fourth Biennial International Forum on Ovarian Cancer 11–14 May 1993, Toronto, Canada

The Helene Harris Memorial Trust organizes biennial international meetings of leading clinicians and scientists to discuss progress in the understanding and treatment of ovarian cancer. The conclusions of this meeting, together with recommendations for future research are published as a guide to others working in this field.
The 107 conclusions and recommendations presented cover the full range of current topics in ovarian cancer research including the biology of early and borderline tumors, the relationship of benign to malignant tumors, in vitro models, the role of cytokines, genetic epidemiology, oncogenes and tumor suppressor genes, allele loss, localization of the BRCA1 gene, DNA ploidy in prognosis, the therapeutic use of interferon, platinum and taxoid drugs, screening with panels of tumor antigensm immunotherapy and potenial for gene therapy.     

Ovarian malignancy

Despite major advances in the management of ovarian cancer over the last two decades, overall prognosis remains poor. Attempts to improve early detection by screening with sonography and tumor markers have thus far been unsuccessful. The tumor marker CA-125 has, however, proven to be useful in indicating responsiveness to chemotherapy, and in turn predicts survival. Patients with well- or moderately well-differentiated stage IA-1 and IB-1 ovarian cancers have excellent survivals and do not require adjuvant therapy. In contrast, patients with poorly differentiated stage I and II tumors have a 20% failure rate and should be treated. Carboplatinum, with its favorable spectrum of toxicities, is becoming the platinum analogue of choice. Taxol is a new active agent for ovarian cancer and may prove efficacious in combination with platinum for ovarian cancer. Second-look surgery should no longer be performed routinely. Recent data suggest that tumor heterogeneity may compromise immunotherapy that targets cell surface antigens.     

Checkpoint kinase 2 (Chk2) supports sensitivity to platinum-based treatment in high grade serous ovarian cancer

Objective

Platinum-based chemotherapy is the standard treatment in advanced stage high grade serous ovarian cancer (HGSOC), but the majority of patients will relapse with drug-resistant disease. Platinum induces double-strand DNA breaks and subsequently activation of the DNA damage response (DDR). Drugs targeting DDR pathway components have gained major interest to be combined with chemotherapy as they could increase the therapeutic window. In the present study, we investigated the activation status of the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) signaling axis within the DDR in a large, well-defined cohort of advanced stage HGSOC patients.

Methods

Pre-therapy activation status of the ATM signaling axis of the DDR was determined by immunohistochemistry in 125 chemo-naive advanced stage HGSOC patients. Ovarian cancer cell lines with stable checkpoint kinase 2 (Chk2) knock down were used to study cell cycle distribution and survival in long-term clonogenic survival assays.

Results

All ATM signaling axis components showed high expression levels. In two well-defined groups with the largest contrast in treatment response, high expression of Chk2 was related to good response (OR = 0.132; P = 0.014). Chk2 depletion abrogated the cisplatin-induced S-phase cell cycle arrest and caused increased resistance to cisplatin in long-term clonogenic survival assays.

Conclusions

Chk2 is related to good response to platinum-based chemotherapy in advanced stage HGSOC patients. Chk2-depleted ovarian cancer cell lines have diminished platinum sensitivity, suggesting that Chk2 should not be considered a therapeutic target along with platinum-based treatment in HGSOC patients.