两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

血清生长分化因子15水平与慢性淋巴细胞白血病发生风险的关联研究

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法探讨血清生长分化因子15(GDF15)水平与慢性淋巴细胞白血病(CLL)发生之间的关联。方法 基于欧洲人群血清GDF15和CLL的全基因组关联研究公开数据库,筛选与血清GDF15水平相关的遗传变异位点作为工具变量,采用逆方差加权法评估遗传学预测的血清GDF15浓度与CLL发生的关联,采用最大似然比法进行敏感性分析,采用MR-Egger回归探讨工具变量潜在多效性。结果 研究共纳入3个单核苷酸多态位点作为工具变量,逆方差加权法结果显示,血清GDF15水平与CLL发生风险之间存在负相关,GDF15浓度每升高一个标准差(SD),CLL发生风险降低33%(95%置信区间:2%～54%)(P=0.039)。敏感性分析得到了一致的结果。此外,MR-Egger回归未发现存在多效性。结论 本研究结果提示,在欧洲人群中,血清GDF15水平与CLL发生之间可能存在负相关,仍需大样本人群研究及体内外实验进一步阐明GDF15在CLL发生发展中的作用及其潜在生物学机制。     

体力活动与卵巢癌因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法分析体力活动与卵巢癌发生风险的因果关联。方法 体力活动和卵巢癌的数据分别来自两项公开发表的最新最大的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据。从体力活动汇总数据中筛选出16个高度相关的单核苷酸多态性位点作为工具变量。利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计法评估体力活动与卵巢癌之间的因果效应。另外采用排除回文结构工具变量、排除多效性工具变量和“留一法”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法发现遗传预测的体力活动与卵巢癌发生风险无关（OR=0.91, 95%CI:0.66～1.24）,MR-Egger回归（OR=0.61, 95%CI:0.13～2.87）和加权中位数估计法（OR=1.16, 95%CI:0.79～1.69）与逆方差加权法得到的结果一致。敏感性分析表明结果具有稳健性。结论 未有充分的证据支持体力活动与卵巢癌发生风险之间存在因果关联。     

臀围与冠心病的因果推断——孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索调整体质指数的臀围与冠心病患病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,从人体测量特征基因研究(GIANT)数据库(211 114名欧洲人)中筛选出与臀围密切相关且相互独立的遗传位点,进而在冠心病全基因重复验证与Meta分析合作组(CARDIoGRAM)数据库(86 995名欧洲人)中选出对应的遗传位点,确定工具变量,通过逆方差加权法的两样本孟德尔随机化方法,以OR值反映臀围与冠心病的因果关系。结果共筛选出70个单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,逆方差加权法结果表明,臀围每增加1倍标准差,冠心病的风险降低16.9%(OR=0.831,95%CI 0.730～0.946);MR-Egger回归截距表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距为-0.0012,P=0.875);"leave-one-out"分析未发现非特异性SNP。结论臀围增加会降低冠心病的患病风险。     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

克罗恩病与卵巢癌发病风险的因果关联一项两样本孟德尔随机化方法的探究

目的 本文通过孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法,探究克罗恩病（Crohn disease,CD)与卵巢癌（ovarian cancer)两种疾病间发病的因果关系。方法 从克罗恩病的全基因组关联研究数据（genome wide association study,GWAS）中提取出合适的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）作为基因工具变量,利用逆方差加权法、加权中值方法和MR-Egger法探究克罗恩病与卵巢癌发病风险的因果关联。分析结果以比值比和95%可信区间显示,以比值比评价克罗恩病与卵巢癌之间的因果关系。结果 共筛选到110个与克罗恩病相关的SNP,逆方差加权分析法显示克罗恩病和卵巢癌之间存在因果关系(OR=1.11,95%Cl 1.04～1.19),加权中值法(OR=1.14,95%Cl 1.03～1.26)计值进一步肯定CD是卵巢癌发病的危险因素。水平多效性、异质性检验及留一法显示工具变量不会对结果造成偏倚。结论CD与卵巢癌之间存在正向因果关联。加强CD患者卵巢癌相关指标的筛查,预防患者卵巢...     

高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发病的孟德尔随机化研究

目的 验证高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发生之间是否存在因果关联。方法 本研究基于公开的全基因组关联分析（GWAS）数据库，其暴露因素为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），来源于为期随访12年的韩国基因组与流行病学研究队列（Ko GES），其结局变量为肝癌，来源于为期随访10年的日本生物样本库（BBJ）。分别用IVW、MR-Egger、WME三种方法对其进行两样本孟德尔随机化分析，并利用Cochran Q检验和MR PRESSO进行MR前提假设验证，以及leave-one-out法进行敏感性分析。结果 两样本孟德尔随机化的IVW显示，HDL-C与肝癌发生（OR=0.938, 95%CI:0.779～1.129, P=0.496）无统计学意义。MR-Egger回归法（OR=1.167, 95%CI:0.858～1.587, P=0.329）、加权中位数（OR=0.921, 95%CI:0.722～1.175, P=0.508）分析也有相似的结果。经检验得分析结果中未发现存在多效性偏倚（截距项为-0.019, P=0.089），异质性较小；敏感性分析显示MR分析结果稳健。本次所选的52个工具变量均...     

酒精依赖和肌萎缩侧索硬化因果关系的孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索饮酒行为和肌萎缩侧索硬化发病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,确定与酒精依赖密切相关的遗传位点作为工具变量,通过逆方差加权法、MR-Egger回归法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为结局指标对因果关系进行评价。结果本研究共纳入476例男性酒精依赖患者和1358例男性对照,IVW方法估计的OR值为1.12(95%可信区间:1.02-1.24,P=0.021),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=-0.036,P=0.755)。结论本研究采用两样本孟德尔随机化的方法,表明在男性中严重的酒精依赖会增加肌萎缩侧索硬化的风险。     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系，为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素，高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素，IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素；MR-Egger回归截距项P值均>0.05，即筛选出的SNP不存在基因多效性，因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法；异质性检验结果P值均<0.001，故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后，得到无偏估计的结果，据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

外周血白细胞与高脂血症的关联性：一项孟德尔随机化和观察性研究

目的 探究外周血白细胞及分类计数与血脂间的关联,旨在为高脂血症的防控提供依据。方法 回顾性分析2017—2020年于某医院进行健康体检者的资料。采用限制性立方样条模型拟合外周血白细胞及分类计数与血脂间的剂量-反应关系。基于全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)的汇总数据,运用两样本孟德尔随机化探究白细胞分类计数与血脂指标间的因果关联。采用白细胞分类计数相关的遗传位点作为工具变量,使用逆方差加权、MR-Egger回归和加权中位数法进行孟德尔随机化分析;采用异质性检验、多效性检验和逐个剔除检验进行敏感性分析。结果 共纳入18 647例体检者进行横断面分析,高脂血症患病率为42.70%,且患者的白细胞及分类计数均高于非高脂血症者(P<0.05)。白细胞及分类计数增加可导致高脂血症患病风险增加(P<0.05);且与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高有关(单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞除外),与高密度脂蛋白胆固醇降低有关(P<0.05)。遗传预测的淋巴细胞与低密度脂蛋白胆固醇(OR=1.04, 95%CI:1.01...     

两样本孟德尔随机化分析肠道微生物与精神分裂症的因果关系

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究271种肠道微生物与精神分裂症的因果关系。方法 采用公共数据库中FINRISK 2002研究的肠道微生物GWAS数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠道微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验、MR Steiger方向性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 放线菌纲(Actinobacteria)丰度的升高,可以增加精神分裂症的患病风险(OR=1.24,95%CI:1.10～1.40)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论 放线菌纲(Actinobacteria)会增加精神分裂症的发生风险。     

基于孟德尔随机化方法分析尿酸与慢性肾脏病的因果关系

目的 基于孟德尔随机化方法探究尿酸（uric acid,UA）与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）之间的因果关系。方法 以UA与CKD形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs),参数设为P＜5×10-8、连锁不平衡r2＜0.01、kb = 10 000,运用逆方差加权法(inverse - variance weighted,IVW)、MR - Egger回归法、加权中位数法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计5种互补的方法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95%CI评价UA与CKD之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。设UA与痛风（GOUT）之间的因果关系为阳性对照。结果 共筛选24个与UA和CKD均相关的SNPs,IVW结果显示UA与CKD之间具有相关性,但不存在因果关系,UA升高不是CKD发生的危险因素（OR = 0.95,95%CI: 0.78～1.16）。以GOUT作为阳性对照,IVW结果显示UA与GOUT之间具有显著的因果关系（OR = 1.60,95%CI: 1.22～2.10）,随着UA水平的不断升高GOUT的患病率逐渐增加。敏感性分析表明MR结果具有稳健性。结论 UA与CKD之间有相关性,但未有充分的证据表明UA与CKD之间存在因果关系,故单纯降低UA不能减少CKD的发生风险。     

A framework for the investigation of pleiotropy in two‐sample summary data Mendelian randomization

Mendelian randomization (MR) uses genetic data to probe questions of causality in epidemiological research, by invoking the Instrumental Variable (IV) assumptions. In recent years, it has become commonplace to attempt MR analyses by synthesising summary data estimates of genetic association gleaned from large and independent study populations. This is referred to as two‐sample summary data MR. Unfortunately, due to the sheer number of variants that can be easily included into summary data MR analyses, it is increasingly likely that some do not meet the IV assumptions due to pleiotropy. There is a pressing need to develop methods that can both detect and correct for pleiotropy, in order to preserve the validity of the MR approach in this context. In this paper, we aim to clarify how established methods of meta‐regression and random effects modelling from mainstream meta‐analysis are being adapted to perform this task. Specifically, we focus on two contrastin g approaches: the Inverse Variance Weighted (IVW) method which assumes in its simplest form that all genetic variants are valid IVs, and the method of MR‐Egger regression that allows all variants to violate the IV assumptions, albeit in a specific way. We investigate the ability of two popular random effects models to provide robustness to pleiotropy under the IVW approach, and propose statistics to quantify the relative goodness‐of‐fit of the IVW approach over MR‐Egger regression. © 2017 The Authors. Statistics in Medicine Published by JohnWiley & Sons Ltd     

Extending the MR‐Egger method for multivariable Mendelian randomization to correct for both measured and unmeasured pleiotropy

Methods have been developed for Mendelian randomization that can obtain consistent causal estimates while relaxing the instrumental variable assumptions. These include multivariable Mendelian randomization, in which a genetic variant may be associated with multiple risk factors so long as any association with the outcome is via the measured risk factors (measured pleiotropy), and the MR‐Egger (Mendelian randomization‐Egger) method, in which a genetic variant may be directly associated with the outcome not via the risk factor of interest, so long as the direct effects of the variants on the outcome are uncorrelated with their associations with the risk factor (unmeasured pleiotropy). In this paper, we extend the MR‐Egger method to a multivariable setting to correct for both measured and unmeasured pleiotropy. We show, through theoretical arguments and a simulation study, that the multivariable MR‐Egger method has advantages over its univariable counterpart in terms of plausibility of the assumption needed for consistent causal estimation and power to detect a causal effect when this assumption is satisfied. The methods are compared in an applied analysis to investigate the causal effect of high‐density lipoprotein cholesterol on coronary heart disease risk. The multivariable MR‐Egger method will be useful to analyse high‐dimensional data in situations where the risk factors are highly related and it is difficult to find genetic variants specifically associated with the risk factor of interest (multivariable by design), and as a sensitivity analysis when the genetic variants are known to have pleiotropic effects on measured risk factors.     

孟德尔随机化探究细胞因子与深静脉血栓的因果效应

目的 深静脉血栓是一种受遗传和环境影响的复杂疾病。已有诸多研究证明免疫相关的细胞因子与深静脉血栓具有相关性,但尚无研究对它们之间的因果关系进行分析。因此,本研究利用孟德尔随机化模型系统地筛选对深静脉血栓有因果效应的细胞因子。方法 基于细胞因子和深静脉血栓的全基因组关联研究结果的数据,分别用IVW和MR-Egger两种两样本MR (Mendelian randomization)方法评估了包括生长因子、趋化因子、白介素、肿瘤坏死因子及其他类共计41个细胞因子与深静脉血栓和下肢深静脉血栓的因果关系,并利用多种方法检验多效性。结果 孟德尔随机化分析结果显示,白细胞介素12p70对深静脉血栓存在显著的正向因果效性(IVW: OR = 1.03; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P＜0.001),对下肢深静脉血栓的发生也有潜在的促进作用(IVW: OR = 1.02; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P = 0.008)。结论 本研究结果表明白细胞介素12p70会促进深静脉血栓的形成。