欧洲肝脏研究学会肝细胞癌临床实践指南（2018）更新要点解读

鉴于欧洲乃至全球肝细胞癌(HCC)发病率和病死率的不断攀升,增强早期监控力度、提高早期诊断率、精准分期指导个体化治疗是目前HCC管理的关键。2018年4月,欧洲肝脏研究学会(EASL)更新发布了HCC临床实践指南,聚焦HCC的监测、诊断、分期和治疗的相关问题,对HCC分期系统以及各期患者治疗策略的推荐进行全面更新。基于中国原发性肝癌诊疗规范(2017年版)重要观点、最新循证医学证据,笔者对指南更新要点作一解读,旨在为临床决策者对HCC管理指南的灵活应用提供帮助。     

肝细胞癌分期评价与展望

我国是原发性肝癌发病率较高的国家,每年新发肝癌的病例数占世界发病数的54%[1],其中大多数为肝细胞癌(HCC)。原发性肝癌主要国际分期有:Kampala分期及Pri mack修正方案、Okuda(奥田邦雄)分期、TNM分期、CLIP的评分系统、BCLC分期。1Kampala分期及Pri mack修正方案1971年,在乌干达的Kampala举行的国际肝癌讨论会上制定了一个按病变涉及的肝叶、肝病临床表现及体征、门静脉高压进行分期的肝癌临床分期标准[2]。但主观因素较多,缺少量化标准,不便掌握;1975年,Pri mack对Kampala分期予以修正,以有无腹水、门静脉高压、体重减轻和总胆…     

肝内胆管癌的新认识

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）是位于二级胆管以上的肝内小胆管癌,也称外周型胆管癌（peripheral cholangiocarcinoma）。由于ICC位于肝内．临床某些方面类似肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）,迄今,国内教科书和参考书通常将其放在原发性肝癌中叙述。事实上ICC无论在病因、发病机制、病理学和生物学行为（如浸润转移方式等）、临床表现和治疗上均与HCC不同,而与肝外胆管癌相近。     

肝癌介入治疗的近况与展望

原发性肝癌（HCC）是常见的恶性肿瘤,每年全球约125万人为此症而丧生,我国是HCC的高发区,年发病率为IX10',约12万人。HCC的发病隐袭,一旦确诊,多数已是中晚期失去手术时机,早期HCC的外科手术疗效虽好,但获此良机者为数不多。介入治疗能使90％以上肝癌受益。肝癌的介入治疗始于80年代中期,近几年有了长足的发展,对中晚期不能手术切除的肝癌,实践证明,介入治疗是首选的有效疗法。国内已普遍地开展了该项疗法,10余年来,经长海医院和东方肝胆外科医院进行介入治疗的肝癌病人,已超过7000多例14000余人次。l肝癌介人治疗的适…     

原发性肝癌中法尼酯衍生物X受体基因调控机制的研究进展

目的总结法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)调控机制中的研究进展及其在临床中可能的应用价值。方法对目前国内外有关FXR在HCC发生、发展中的作用机制研究的相关文献进行综述。结果在HCC的发生、发展中,通过炎症相关通路及表观遗传沉默可下调FXR的表达,并且FXR在HCC中下调、治疗靶点、肿瘤耐药等调节机制中发挥着重要的作用。结论FXR在HCC的发生、发展中具有调控作用,深入研究FXR在HCC发生、发展的作用机制可使FXR有望成为其治疗的潜在靶点。     

原发性肝癌诊疗规范(2019年版)

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康[1,2]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型,3者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中HCC占85%~90%,因此本规范中的"肝癌"指HCC。     

Prox1基因在原发性肝细胞癌中的表达及其与病理学分级及临床分期的相关性研究

目的检测Prox1(prospero-related homeobox 1)基因在原发性肝细胞癌(HCC)中的表达,探讨其与HCC病理学分级及临床分期的相关性。方法应用RT-PCR方法检测51例肝癌组织、癌旁组织和16例正常肝组织中Prox1基因表达,并分析其与HCC病理学分级和临床分期的相关性。结果 Prox1 mRNA在肝癌、癌旁及正常肝组织中均有表达,但肝癌组织(0.243±0.102)和癌旁组织(0.537±0.235)的表达量均明显低于正常肝组织(0.812±0.372),P<0.01或P<0.05,且肝癌组织中Prox1 mRNA表达量又明显低于癌旁组织(P<0.05)。肝癌组织中Prox1 mRNA的表达量在不同病理学分级(F=97.950,P<0.001)和临床分期(F=228.300,P<0.001)的肝癌组织中差异均有统计学意义,且各病理学分级和临床分期间两两比较,差异也均有统计学意义(P<0.001,P<0.01)。Prox1 mRNA表达与肝癌的病理学分级(r=-0.930,P<0.01)和临床分期(r=-0.980,P<0.01)呈负相关。结论 Prox1 mRNA表达可能与HCC的发生、发展有关,然而其是否为HCC的抑癌基因有待进一步证实。     

不能切除的肝细胞癌非手术治疗方式选择

目前,肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的治疗方法仍是以手术为主的综合治疗模式,但50％～70％的HCC病人在就诊时,已经发展为不可切除或切除后效果也不够满意的中晚期肝癌,因而非手术治疗在HCC治疗中占有重要地位。近年来,HCC的非手术治疗方法如消融术、化疗栓塞术、放射治疗、化学治疗、分子靶向药物治疗等发展迅速,如何根据肝癌分期选择合理治疗方式,使病人受益,     

肝脏肿瘤实验研究的现状和展望

原发性肝癌为全球第六大常见恶性肿瘤,其中一半以上病例在我国[1],提示我国原发性肝癌研究的重要性和迫切性.原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)、肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型和肝母细胞瘤等不同病理类型,它们在发病机制、生物学行为、临床病理表现、诊疗预后等方面差异显著;其中,HCC占85％ ～90％,本文所论述的"肝癌"主要是指HCC.由于外科技术、早诊早治及肝移植治疗肝癌等的进步,肝癌患者的临床预后显著改善.然而,文献和我所的资料均显示,无论是何种治疗模式,肝癌的5年生存率都已接近其高限,小肝癌的5年生存率近40年来一直徘徊在57％左右,肿瘤生物学特性是限制肝癌疗效提高的关键所在[2].相对于乳癌、大肠癌、黑色素瘤等肿瘤来说,肝癌是在生物学特性方面的"孤儿肿瘤",对于肝癌的癌基因依赖、有效治疗靶点等知之甚少[3].因此,迫切需要研究技术、研究手段以及研究理论的变革,以促进肝癌基础实验研究的根本性突破,进而为临床转化提供支持.     

原发性肝癌患者血清HBV DNA含量的测定

HBV感染与肝细胞癌的发生密切相关,血清HBV DNA是HBV复制活动最直接和可靠的标志,可以反映病变活动程度及不同临床演变过程。本文采用免疫荧光定量PCR检测186例原发性肝癌患者的血清HBV DNA含量,综合分析其与HBV血清学标志物的关系,并比较HCC肝炎活动期与静止期患者血清HBV DNA水平及与血清甲胎蛋白（AFP）的关系,为HCC的发病机制、诊断及治疗提供理论依据。     

血小板在肝细胞癌发生和转移中的研究进展

肝细胞癌(HCC)是临床上最常见的原发性肝癌,其发生、发展通常与慢性炎症和肝损害有关。血小板不仅是肝损伤后再生的基础,而且在促进HCC发生和转移中所起的作用也得到较多关注。血小板既能在HCC肿瘤微环境中直接诱导肿瘤细胞生长和帮助肿瘤细胞躲避免疫杀伤,又能通过分泌的特异性生长因子和血管生成因子诱导肿瘤滋养血管生成促进HCC进展。此外,血小板相关衍生物也对HCC肿瘤细胞的增殖和转移存在重要影响。详细了解血小板在HCC中的作用,对于优化HCC肿瘤治疗方案和探索新的治疗策略很有必要。本综述详细报道血小板在HCC发生和转移中作用的相关机制及最新研究进展。     

Hepatozelluläres Karzinom

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in some areas of the world, with an extremely poor prognosis. The clinical and molecular pathogenesis of HCC is very complex and involves alterations in the structure or expression of several tumor suppressor genes, oncogenes and, possibly, mechanisms leading to genetic instability due to mismatch repair deficiency or chromosomal instability and aneuploidy due to defective chromosomal segregation. Central to the molecular pathogenesis of HCC are mutations of various genes and a genetic instability which, in most cases, result from chronic liver disease and the associated enhanced liver cell regeneration and mitotic activity. The prognosis is generally very poor. Most studies report a 5-year survival rate of less than 5% in symptomatic HCC patients. Therapeutic strategies include resection, liver transplantation, and nonsurgical interventions such as percutaneous ethanol injection, radiofrequency thermal ablation, transarterial embolization, and chemoembolization. HCC has been shown to be quite resistant to radio- and chemotherapy.     

Immunobiology of hepatocellular carcinoma

Introduction

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a tumor of increasing incidence and high mortality worldwide. Diagnosis of HCC is often difficult, especially at early stages of disease. Additionally, current treatment options are limited. HCC usually develops in an environment of chronic liver disease. The immune system has an important role in shaping this environment, especially in chronic viral hepatitis, the leading cause of HCC. However, the immune system also plays a role in natural immunity against HCC although this is apparently not sufficient to control the majority of tumors. This failure in tumor control is due to multiple immunomodulatory mechanisms employed by HCC to subvert the immune system.

Summary

In this review, we will summarize the current knowledge about the role of the immune system in hepatocarcinogenesis. Additionally, we will describe the mechanisms used by the immune system to control established lesions and the reasons why these immune responses apparently fail so often. Finally, possible implications for the design of novel immunotherapeutic strategies will be discussed.     

预防肝癌肝移植后肿瘤复发转移的研究进展

目前即使是全球最先进的移植中心也有约1/3的受者为肝癌患者,原发性肝癌特别是早期肝癌已被世界多数器官移植中心列为肝移植的手术适应证之一,然而,由于术后肿瘤的转移和复发,很多患者将于术后2年左右死亡,其5年生存率仅为良性终末期肝病患者的50%.目前对此现象的研究无论从机制上、治疗上都尚浅尚少,如何预防肿瘤复发已成为肝移植外科必须面对的严峻挑战.显然,发现肝癌肝移植术后复发的分子机制及易感因素、探索适宜的肝癌肝移植标准以及加强围手术期处理是提高疗效的必由之路.     

自发性肝细胞癌破裂的处理策略

世界不同国家和地区肝癌和肝癌破裂发生率差异很大。同肝癌一样,肝癌破裂病死率很高。肝癌破裂的原因,推论很多而且十分具有争议性。肝癌破裂的诊断主要通过临床和影像学检查,确诊率很高。肝癌破裂的治疗主要分为3个处理阶段:(1)急症阶段。主要通过复苏治疗,稳定病人和停止肝癌破裂出血。停止肝癌破裂出血的方法包括改善病人凝血功能障碍,介入治疗(肝动脉栓塞)和手术治疗(围肝脏纱布填塞、肝动脉结扎、使用能量器械或化学制剂直接止血和急症期肝部分切除术)。(2)评估阶段。病人肝癌破裂停止出血后进行评估,包括病人整体情况、肝功能、肿瘤分期、肝癌(包括肿瘤位置)能否切除、剩余肝脏体积情况、是否伴有肝硬化或门静脉高压症。(3)决定性治疗阶段。该阶段主要分为治愈性和非治愈性。由于肝癌破裂是肝移植的禁忌证,肝部分切除术是唯一治愈性手段。术中使用蒸馏水或5-氟尿嘧啶灌洗腹腔,可有效降低术后肝癌腹膜转移率。肝部分切除术可在急症期(出血期间),延迟早期(肝癌破裂时间≤8 d)或延迟晚期(肝癌破裂时间>8 d)施行。在急症期或延迟早期施行肝部分切除术,术后肝癌腹膜转移率比延迟晚期低。肝癌破裂停止出血后,对于无法施行肝部分切除术的病人,其治疗方法与没有肝癌破裂的病人无较大差别。在可施行肝部分切除术的病人中,手术是最好的治疗手段。肝部分切除术病人的远期生存率高于其他任何非手术治疗(包括经肝动脉栓塞或化疗栓塞)。     

KiSS-1、KiSS-1R及MMP-9表达与肝细胞癌侵袭转移的关系及意义

目的 检测肿瘤转移抑制基因KiSS-1及其配体KiSS-1R和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在肝细胞癌(HCC)中的表达,探讨KiSS-1表达与肝细胞癌侵袭转移的关系及其机制.方法 利用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术,检测HCC、癌旁肝组织及远癌肝组织中KiSS-1、KiSS-1R mRNA的表达情况;应用HCC组织芯片,结合免疫组化及彩色图像分析技术检测了KiSS-1、MMP-9蛋白在HCC芯片中各组织的相对表达量.结果 KiSS-1 mRNA在HCC中表达明显低于癌旁、远癌肝组织(P＜0.01).在转移组和临床Ⅲ期HCC中,KiSS-1蛋白的表达明显低于无转移及临床分期Ⅰ和Ⅱ期HCC(P＜0.01);KiSS-1在肝内转移灶中的表达量显著低于原发灶(P＜0.01).在转移组的HCC中,MMP-9表达量显著高于无转移的HCC(P＜0.01).在HCC组织中,KiSS-1和MMP-9的表达呈负相关性(r=-0.340,P＜0.01).结论 KiSS-1和MMP-9的表达失衡与HCC侵袭转移有关,KiSS-1的缺失表达可作为预测HCC转移潜能的有价值的参考指标.

Abstract：

Objective To detect the expression of KiSS-1, KiSS-1R and MMP-9 in hepatocellular carcinoma (HCC). To study the correlation of KiSS-1, KiSS-1R and MMP-9 expression with invasion and metastasis of HCC, and to explore the underlying mechanisms. Methods The expression of KiSS-1 , KiSS-1R mRNA in 33 HCC samples, 26 non-neoplastic adjacent liver tissue samples and 13 non-neoplastic distant liver tissue samples were detected by RT-PCR. Tissue chips were constructed by modified manual tools, which contained HCC, non-neoplastic adjacent liver tissues, non-neoplastic distant liver tissues, normal liver tissues and intrahepatic metastasis lesions. The expression of KiSS-1 and MMP-9 protein was determined by tissue chips, immunohistochemistry and semi-quantitative image analysis in 150 HCC, 137 non-neoplastic adjacent liver tissue, 98 non-neoplastic distant liver tissues, 16 normal liver tissues and 37 intrahepatic metastasis lesion samples. Results The results of RT-PCR showed that compared with the non-neoplastic adjacent liver tissues and the non-neoplastic distant liver tissues, the expression of KiSS-1 mRNA in HCC was significantly lower (P＜0.01). The expression of KiSS-1R mRNA did not changed in HCC and non-neoplastic liver tissues (P＞0.05). The expression of KiSS-1 protein was lower in HCC with metastasis and in clinical stage Ⅲ than that in those with non-metastasis, and in clinical stages Ⅰ and Ⅱ . It was also higher in the primary than in the metastasis lesions (P＜0.01, respectively). The expression of MMP-9 was higher in tumors having peplos invasion and metastasis than in those with negative peplos invasion and non-metastasis. It was lower in the primary than the metastasis lesions (P＜0. 01, respectively).Negative correlation between KiSS-1 and MMP-9 expression was found in HCC(r=- 0.340,P＜0.01). Conclusions The imbalance between KiSS-1 and MMP-9 expression might play an important role in enhancing the invasive and metastatic capacity of HCC. Loss of KiSS-1 expression might predict an aggressive clinical behavior and was associated with metastatic potential in HCC.     

脂肪因子与肝细胞癌的研究进展

肥胖与肿瘤是全球两大健康问题,肥胖增加肝细胞癌的发病及死亡风险.脂肪组织能够分泌具有多种生物学活性的脂肪因子,如瘦素、脂联素、抵抗素等.近年研究发现脂肪因子在慢性肝脏疾病的纤维化、硬化及癌变中发挥重要作用.本文就脂肪因子与肝细胞癌的研究进展进行综述.     

肝细胞癌综合治疗选择与策略

肝细胞癌的治疗包括手术切除、肝动脉化疗栓塞（TACE）和局部消融等多种方法。肝脏功能和肿瘤状况是决定是否可行手术的最主要的2个因素。合并门静脉、胆管癌栓仍应积极争取手术。除手术外,肝移植和局部消融是另两种根治性治疗方法,目前一般用于符合Milan标准的早期肝癌（单发肿瘤,直径≤5cm;多发肿瘤,数目≤3个,最大直径≤3cm）。前者要求肝功能失代偿,后者要求肝功能Child—PutghA、B级且不适合手术切除。TACE是不适合根治性治疗的中晚期肝癌的首选方法,选择性的与手术、射频消融、放疗、索拉非尼联用以提高疗效。局限性肝内病灶而又不适合局部消融的肝细胞癌可使用放疗,尤其是肝外转移灶。索拉非尼目前仍主要用于晚期肝细胞癌。免疫治疗是肝细胞癌辅助治疗方法。充分了解各种治疗方法特点,把握适应证,合理综合治疗肝细胞癌,以提高肝细胞癌整体疗效。     

肝细胞癌肝移植前介入性干预的研究现状

肝移植是肝细胞癌(HCC)患者最有希望的治疗选择之一。探讨影响HCC肝移植术后生存、预后的问题及对策是现阶段的重要课题。国内外均在尝试用多种围移植术期辅助治疗来降低术后复发和提高生存率，其中以介入性干预方法使用最多，且疗效引人注目。     

肝癌多学科综合治疗的分级与集合治疗模式的建立

目的 提出肝癌治疗分类和分级的新概念,建立肝癌治疗新模式.方法 根据肝癌既是局部病变,又是全身性疾病的特点,提出肝癌治疗新理念.依据肝癌治疗方法 的治疗目标和机理,提出不同于传统的按学科分类的肝癌治疗分级方法 .根据肝癌各级治疗目标与治疗方法 之间的关系,建立肝癌治疗新模式.结果 提出了全方位、系统化、规范化、个体化、动态式、经济型的肝癌治疗设计的新理念.肝癌的治疗目标包括局部肿瘤病灶、肝内的转移、全身性播散、慢性肝病、全身内环境和肿瘤康复等六个方面,肝癌的治疗方法 则相应地分为六级(G_1～G_6).建立了以各种治疗目标选择治疗方法 的肝癌集合治疗模式(ATM),其数学概念是ATME∈{G_1,G_2,…,Gn),并建立了相应的能够评价ATM应用进程的数学模型.结论 建立的肝癌ATM及其数学模型揭示了各项治疗之间的内在关系.可用于肿瘤治疗方案的策划并有助于随时调整治疗方案.