T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3在肿瘤发生发展及免疫治疗中的研究进展

上皮性卵巢癌(EOC)因其早期难以发现且晚期缺乏有效的临床治疗手段,已成为妇科恶性肿瘤患者死亡的重要原因。目前,免疫治疗有望成为EOC治疗的重要手段之一,但机体免疫抑制的产生会影响EOC的免疫治疗效果。T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)是一种免疫卡控点分子,参与调控机体的免疫功能,并在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。体外实验和小鼠体内研究结果表明,调控TIM-3的某些生物学功能有助于激活T细胞的活性,抑制肿瘤的生长,因而TIM-3可能成为EOC免疫治疗的潜在新靶点。该文对TIM-3的生物学特性及其在EOC免疫治疗中的潜在应用前景作一综述,旨为妇科肿瘤发生机制和防治技术研究提供新策略。     

TIM-3、LAG-3和BTLA介导的血液肿瘤免疫耐受及其逆转研究

近年来认为肿瘤免疫抑制最为重要的原因,是免疫细胞异常表达一些T细胞免疫抑制受体所介导的T细胞功能耗竭,与肿瘤的发生发展密切相关,而阻断这些免疫负调控受体通路可以使T细胞部分或全部恢复功能。本文就近年来新近发现的T细胞免疫抑制受体T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)和B和T淋巴细胞弱化子(BTLA)在血液肿瘤介导T细胞免疫耐受中的作用及其靶向治疗研究进展作一综述,旨在为血液肿瘤的免疫靶向治疗提供新的思路。     

免疫卡控点分子在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫卡控点是在机体免疫系统中维持自身免疫耐受、调节免疫应答的调控分子,尤其在肿瘤免疫调控中起重要的作用。免疫卡控点阻断疗法可通过特异性阻断抗体消除免疫抑制功能,促进机体的抗肿瘤免疫应答,抑制肿瘤生长,已成为肿瘤免疫治疗的新策略。该文就几种常见的免疫卡控点分子,即细胞毒T细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡分子-1(PD-1)及T细胞免疫球蛋白及粘蛋白分子-3(TIM-3)在肿瘤免疫治疗的研究进展作一综述。     

T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3与鼻息肉的相关性研究

鼻息肉是耳鼻咽喉科常见的以鼻腔-鼻窦黏膜为主的慢性炎症疾病,目前其病因和发病机制尚未完全明确。既往研究证实T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)可促进Tregs的增殖,抑制Th1、Th17细胞的分化及其分泌细胞因子,在疾病中参与重要的免疫应答。Th1/Th2细胞、Th17/Treg细胞的失衡是近年来研究鼻息肉发生的重要因素,本文通过鼻息肉中TIM-3与Th1、Th17、Treg细胞的研究进行综述。     

哮喘患者外周血单个核细胞TIM-3及Galectin-9的表达与临床意义

目的 探讨T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)和半乳糖凝集素-9(Galectin-9)基因在急性发作期哮喘患者外周血单个核细胞的表达及临床意义。方法 收集2014年1月～10月门诊急性发作期哮喘患者60例(排除不符合者15例,确定入选45例)及30例健康体检者(对照组),以实时定量RT-PCR法分别对哮喘患者及体检者外周血单个核细胞(PBMCs)中的TIM-3,Galectin-9和IFN-γ的表达情况进行同步测定,初步探讨TIM-3,Galectin-9在哮喘发病中的潜在作用。结果 急性发作期哮喘患者PBMCs中TIM-3,Galectin-9及IFN-γ mRNA水平均分别高于健康对照组(U=458.5,P=0.019; U=437.5,P=0.010; U=260,P<0.001),二者间的差异均有统计学意义。结论 TIM-3/Galectin-9可能参与了哮喘的发生、发展,TIM-3或(和)Galectin-9有可能为治疗哮喘提供一个新的靶点。     

乳腺癌患者T细胞表面PD-1、TIM-3的表达及其与患者临床病理特征的关系

目的探讨程序性死亡受体1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM-3)在乳腺癌患者T淋巴细胞表面的表达,分析T淋巴细胞中PD-1、TIM-3之间的相关性及其与患者临床病理特征的关系。方法采用便利抽样法选取2017年1月至2018年6月在该院诊治的35例乳腺癌患者作为主要研究对象,手术后收集患者的肿瘤组织标本和癌旁组织标本,将两种标本剪碎消化后,采用非连续密度梯度离心法提取T淋巴细胞,通过实时荧光定量PCR技术(Real-time PCR)测定T淋巴细胞PD-1、TIM-3的mRNA相对表达量,同时通过Western blotting技术测定其蛋白表达量。结果乳腺癌患者T淋巴细胞中PD-1、TIM-3的mRNA表达量和蛋白表达量均高于癌旁组织淋巴细胞中的表达量。患者的T淋巴细胞中PD-1、TIM-3的mRNA表达量会随着年龄、肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结转移的程度加深而增加,差异均有统计学意义(P0.05)。相关性分析,乳腺癌患者T淋巴细胞中PD-1与TIM-3的mRNA表达水平呈正相关(r=0.878,P0.001)。结论 PD-1、TIM-3在乳腺癌中的高水平表达,与乳腺癌患者的年龄、肿瘤大小、肿瘤级别、淋巴结是否转移等临床病理特征密切相关,两者联合阻断对抑制乳腺癌的发生、发展、转移起着重要作用,为乳腺癌的治疗提供了一个新思路。     

结直肠癌中B7-H1表达的意义

共刺激信号是1970年由Bretscher和Cohn在T细胞活化双信号模型的基础上提出并证实的［1］,属于免疫球蛋白超家族（IgSF）的B7家族中的共刺激分子有些是激发或增强免疫应答,有些是下调或终止免疫应答。B7-H1是新发现的 B7家族成员之一,它在诱导初始T 细胞的增殖,抑制活化T细胞的增殖分化和分泌细胞因子,促进活化T细胞的凋亡中发挥重要作用。研究发现,B7-H1分子可在人类多种肿瘤组织中表达,促进效应性CTL（细胞毒T淋巴细胞）的凋亡,参与肿瘤的免疫逃逸过程［2］。本研究应用免疫组织化学法检测 B7-H1在结直肠癌组织和正常结直肠组织中的表达,并探讨该分子与肿瘤发生、发展及预后等方面的关系。     

抗人TIM-3单克隆抗体的纯化及其体外生物学功能的研究

目的纯化抗人T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)单克隆抗体4E8,检测TIM-3单克隆抗体4E8的体外生物学功能。方法利用单克隆抗体纯化技术获取4E8;用细胞转染技术获得表达人TIM-3分子的细胞系,流式细胞术检测4E8与人TIM-3分子结合的能力以及阻断人TIM-3融合蛋白(TIM-3 Ig-hu Fc)与凋亡细胞表面TIM-3配体磷脂酰丝氨酸(Ptd Ser)结合的能力;混合淋巴细胞反应(MLR)及ELISA法检测4E8对CD4+T细胞分泌IFN-γ的影响。结果 4E8可与人TIM-3分子结合,但不可阻断TIM-3与Ptd Ser的结合。与阴性对照组(958.3±153.2)相比,4E8(10μg/m L组:2 563±150.3,3.33μg/m L组:1 981±211.5)可增强MLR实验中CD4+T细胞分泌IFN-γ的能力,差异有统计学意义(P0.05)。并且与单独使用4E8(10μg/m L组:1 981±211.5,0.33μg/m L组:844±76.2)相比,4E8与程序性死亡受体1(PD-1)抗体nivolumab联合使用(10μg/m L组:3 049±80.5,0.33μg/m L组:1 957±321.3)有协同作用,差异有统计学意义(P0.05)。结论成功纯化出抗人TIM-3单克隆抗体4E8。4E8具有增强CD4+T细胞分泌IFN-γ的能力,但对CD4+T细胞的作用不依赖于阻断TIM-3与其配体Ptd Ser的结合。     

PD-1、TIM-3、VISTA在急性髓系白血病患者T细胞上的表达及意义

目的:研究多种负性共刺激分子在急性髓系白血病(AML)患者外周血T细胞上的表达及其对预后的影响。方法:收集初治、完全缓解(CR)、未缓解(NR)AML患者外周血标本,采用流式细胞术检测CD4~+和CD8~+T细胞PD-1、VISTA、TIM-3的表达水平,并收集患者临床资料进行统计分析。结果:初治AML组患者CD4~+和CD8~+T细胞PD-1、VISTA、TIM-3表达水平均较对照组显著增高(P0.05),CR组CD4~+和CD8~+T细胞PD-1、TIM-3、VISTA表达水平均较初治组及NR组显著降低(P0.05);初治AML患者CD4~+和CD8~+T细胞TIM-3表达水平与VISTA表达水平正相关(r=0.85,r=0.73);初治AML患者,首次诱导化疗未缓解组及高危组患者CD4~+T细胞PD-1、VISTA表达水平显著上升(P0.05),高危组CD8~+T细胞TIM-3表达水平显著上升(P0.05),CBFβ-MYH11突变阳性组CD8~+T细胞VISTA表达水平显著降低(P0.05)。结论:PD-1、TIM-3、VISTA在AML外周血T细胞上的表达可能参与AML的免疫逃逸,并可能成为急性髓系白血病患者的治疗靶点。     

TIM基因家族主要成员在调节T细胞依赖的免疫应答中的作用

T细胞免疫球蛋白与黏蛋白域蛋白(TIM)基因是近年来研究者们极为关注的基因之一。研究表明,TIM家族成员通过对辅助性T细胞的作用,可对T细胞依赖的免疫应答的发生、发展发挥重要的调控作用。该文拟就有关内容作一综述。     

可诱导共刺激分子与类风湿性关节炎免疫紊乱机制研究进展

T细胞活化的共刺激信号途径在自身免疫性疾病的发生、发展中发挥着重要作用,新的共刺激分子可诱导共刺激分子(ICOS)在免疫效应阶段的作用,可能使其在参与自身免疫性疾病类风湿性关节炎(RA)的免疫紊乱机制中扮演着重要角色。     

可诱导共刺激分子与类风湿性关节炎免疫紊乱机制研究进展

T细胞活化的共刺激信号途径在自身免疫性疾病的发生、发展中发挥着重要作用，新的共刺激分子可诱导共刺激分子(ICOS)在免疫效应阶段的作用，可能使其在参与自身免疫性疾病类风湿性关节炎(RA)的免疫紊乱机制中扮演着重要角色。     

肿瘤免疫检查点抑制剂联合治疗策略及临床应用

目的：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitions，ICIs）的应用显著改善了多种肿瘤的预后，是当前肿瘤治疗中备受重视的手段。以程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）单克隆抗体为主的免疫检查点的临床研究结果显示，单一ICIs临床效果有限。不同ICIs的联合治疗、联合化疗及联合抗肿瘤血管生成药物可明显提高疗效，新发现的免疫检查点淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等抑制剂的转化和联合应用，对难治性或ICIs耐药患者的疗效值得期待。     

Tim-3在肿瘤免疫中的应用研究进展

T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tim-3)在肿瘤免疫预防和治疗中发挥重要的作用,其作为一个免疫检查点,可调节机体免疫功能,从而影响肿瘤细胞的生长。通过检测其水平可对肿瘤治疗以及预后判断提供有效依据。     

肿瘤固有免疫的新靶点:唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素(Siglec)-7/9

固有免疫参与形成抗肿瘤的第一道防线,并在肿瘤免疫过程中发挥重要作用。但是,固有免疫非但不能清除肿瘤细胞,反而会引起抑癌作用下降,甚至转变成促进肿瘤生长的帮凶,具体机制尚无定论。近年来研究发现,唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin,Siglec)-7/9参与调节肿瘤固有免疫,可能是未来肿瘤患者免疫治疗的新靶点。本文将就肿瘤免疫编辑学说、固有免疫细胞与肿瘤免疫的联系以及Siglec-7/9在肿瘤免疫中的作用作一综述。     

CD3分子高表达T细胞的生物学特性与应用研究进展

根据T细胞表面CD3分子的表达水平,可将T细胞分为CD3分子常规表达和CD3分子高表达两类,CD3分子高表达T细胞(CD3bright T细胞)在外周血、肺、皮肤、肝脏、脾、淋巴结及女性生殖系统中广泛分布,主要为CD4~-CD8~-双阴性的γδT细胞,具有产生白细胞介素-17的γδT细胞相关表型,是白细胞介素-17的重要来源,在感染性疾病中发挥免疫保护作用,在肿瘤进展中具有促肿瘤作用。本文对以往CD3bright T细胞主要相关文献进行总结,以期对其生物学特性及其功能进行初步总结,为后续研究提供思路。     

杀伤细胞受体KIRs的研究进展

自然杀伤(Natural killer,NK)细胞是骨髓来源的大颗粒淋巴细胞,NK细胞不同于T、B淋巴细胞,它不表达抗原特异性受体,其功能的发挥主要依赖于NK细胞能够表达多种能与MHC或非MHC配体结合的免疫球蛋白样受体(Killerim munoglobulin-like receptors,KIRs)KIRs为免疫球蛋白超家族成员,表达于NK细胞和某些T细胞亚群.KIRs包括抑制型和激活型受体,其通过识别表达于靶细胞上的人类白细胞抗原1(MHC-1)类分子,调节NK细胞的杀伤活性,在自身免疫性疾病、妊娠、移植、肿瘤免疫等生理病理过程中起重要的作用.     

Tim3/galectin-9在血液系统肿瘤中的研究进展

血液系统肿瘤发病率呈逐年增高趋势,严重影响人类的健康。除传统放化疗外,免疫治疗已在血液肿瘤的治疗中取得了一定的疗效,但是却受到CD8+T细胞衰竭的限制,而CD8+T细胞衰竭主要与一些免疫检查点抑制剂的激活相关,如T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3(Tim3)、程序性死亡-1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)等。其中,Tim3受到了越来越多的关注。Tim3与它的配体半乳糖凝集素-9(galectin-9)结合,产生了很强的细胞免疫抑制作用。在许多肿瘤中,Tim3被认为与CD8+T细胞衰竭有关。本文拟对Tim3/galectin-9在血液系统肿瘤中的应用进展作一综述,为临床诊治该类疾病提供理论依据。     

PD-L1信号在免疫应答中的作用及对T细胞的调控机制

PD-L1是免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,通过与活化T细胞表面表达的抑制性受体PD-1结合负性调节T细胞介导的免疫应答。PD-L1可在多种免疫细胞及多种肿瘤细胞中表达,广泛参与自身免疫性疾病、慢性感染和肿瘤免疫应答的调控。在多种肿瘤组织中PD-L1表达水平与患者预后等临床病理参数密切相关。肿瘤细胞异常表达PD-L1,经PD-L1/PD-1信号通路调节T细胞的功能及应答类型,导致肿瘤免疫逃逸。因此,干预PD-L1信号对多种疾病的诊断和治疗具有重要的价值。     

B和T淋巴细胞弱化因子在感染性疾病中的免疫作用

B和T淋巴细胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)是继程序性死亡因子-1(programmed death-1,PD-1)、细胞毒性T细胞活化抗原4(cytotoxic T lymphocyte Antigen-4,CTLA-4)后发现的第三个属于CD28免疫球蛋白超家族的负性共刺激分子,抑制或下调T细胞的活化和细胞因子的产生。BTLA参与不同感染性疾病的发生和发展。本文根据国内外的研究进展,对BTLA在感染过程中的免疫作用做简要综述。