嵌合抗原受体T细胞的联合疗法在肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)免疫疗法作为新型的免疫疗法发展迅速,显示出良好的疗效,并已被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。然而CAR-T免疫治疗在实体瘤中的疗效却未有较大突破。以CAR-T免疫疗法为基础的联合治疗近年来已成为研究的新热点,并为CAR-T免疫疗法治疗血液系统肿瘤和实体瘤提供了广阔的应用前景。CAR-T免疫疗法与免疫检查点、溶瘤病毒等免疫疗法的联合应用,抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸,可从不同角度提高机体的抗肿瘤免疫力,显示出了协同增效的作用。CAR-T免疫疗法联合放疗、化疗等传统疗法可以重塑肿瘤免疫微环境,增强抗肿瘤作用。建立以CAR-T为基础的治疗模式是肿瘤免疫治疗的一个新方向,也是对肿瘤治疗新模式的探索。该文概述CAR-T免疫疗法与其他疗法联合治疗的进展,并介绍它们目前的应用状况。     

CAR-T细胞免疫疗法的现状及展望

肿瘤细胞免疫治疗被公认为是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法,免疫疗法嵌合型抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞疗法(CAR-T),属于过继性细胞免疫治疗,不仅在肿瘤治疗中取得突破性进展,在感染性疾病和自身免疫性疾病等治疗中也有良好的应用前景.现就CAR-T细胞免疫疗法的发展历史、临床应用、目前存在的问题以及最新研究成果作一综述.     

嵌合抗原受体修饰的T细胞在实体肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞是一种利用基因工程的方法使T淋巴细胞以非组织相容性复合体的限制的方式特异性识别肿瘤表面抗原并且增强T细胞功能和持久性的一种新型受体,兼具单抗技术和细胞免疫技术的优势,在B淋巴细胞白血病、B淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、黑色素瘤及前列腺癌等患者的临床试验中取得了显著疗效。但其在恶性实体瘤治疗方面仍面临许多问题。本文就CAR-T细胞的技术原理、在实体瘤中的临床研究进展以及存在的安全问题及解决策略进行简要综述。     

CAR-T细胞疗法新靶点开发专利技术发展状况分析

<正>采用CAR-T细胞治疗,使一位当时年仅6岁险些被晚期白血病置于死地的患儿奇迹般地挣脱了死神的束缚,让更多的研发者看到了希望的曙光,CAR-T细胞治疗研究日趋白热化。CAR-T,即表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞。CAR由胞外抗原结合域(scFv)、跨膜结构域和胞内信号传导结构域组成。CAR-T细胞治疗技术,是指通过将上述CAR结构在体外进行基因重组得到     

嵌合抗原受体基因修饰的 NK 细胞治疗实体瘤的研究进展

随着嵌合抗原受体基因修饰的T(CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤领域的成功应用,CAR 技术引起了广泛的关注。自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫系统的重要效应细胞,用CAR 修饰NK 细胞(CAR-NK)同样有治疗恶性肿瘤的潜力,特别是在实体瘤方面。CAR-NK 细胞疗法在治疗胶质母细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌等实体恶性肿瘤方面的研究已经开展且展现出一定的治疗效果。     

靶向B7-H3的CAR-T细胞在实体瘤免疫治疗的研究进展北大核心CSCD

近年,以嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)为代表的过继细胞免疫疗法在血液系统肿瘤中的治疗取得了突破性进展。然而对于实体瘤的治疗,CAR-T疗法仍面临着一系列挑战。肿瘤异质性、T细胞归巢效率低下、肿瘤免疫抑制性微环境和特异性抗原的缺乏是限制CAR-T在实体瘤中发挥作用的重要因素。B7-H3是B7免疫球蛋白超家族成员,在多种实体瘤中高表达,作为肿瘤免疫治疗的分子靶点受到广泛关注。本文总结了B7-H3的分子特点及其在肿瘤中的功能,并对以B7-H3为靶点的CAR-T疗法在实体瘤中的研究进展做一综述。     

基于肿瘤微环境的CAR-T 细胞疗法研究现状

通过机体免疫系统发挥抗肿瘤作用是目前新型的癌症治疗方法。嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种新的免疫疗法在血液系统肿瘤中已经取得良好的治疗效果。然而,由于实体瘤具有复杂的脉管系统和基质屏障,它们会显著影响T细胞迁移和功能。肿瘤微环境(TME)中表达的各种免疫抑制分子阻止T细胞活化,并且肿瘤的高代谢率竞争性地抑制了免疫细胞的代谢。目前,针对实体肿瘤,已经开展许多临床前研究和临床试验,包括优化CAR的结构,增强CAR-T细胞向实体瘤部位的运输,中和TME中的抑制性分子等。随着研究的深入,我们将进一步揭示CAR-T细胞治疗在实体瘤中的作用机理,以充分发挥CAR-T细胞在实体瘤中的作用。     

T细胞免疫治疗实体肿瘤的临床试验疗效分析

过继性T细胞治疗(adoptive cell transfer therapy,ACT)是以肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、基因工程编辑的T细胞受体T细胞(T cell receptor engineered T cells,TCR-T)和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antibody receptor engineered T cell,CAR-T)为主的特异性细胞免疫治疗手段。目前TIL和TCR-T疗法,尤其是TIL和TCR-T联合其他方案如白细胞介素(interleukin,IL )-2、程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抗体、放疗等在部分晚期实体肿瘤患者的临床试验中取得显著疗效,但相关研究尚处于临床前研究阶段,现就TIL和TCR-T疗法治疗实体肿瘤的临床疗效及常见不良反应的研究进展做一综述。     

CAR-NK细胞在肿瘤免疫学治疗中的应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是为了使免疫效应细胞能够识别肿瘤表面抗原并以HLA不受限制的方式杀死靶细胞而开发的。自然杀伤(natural killer,NK)细胞是固有免疫系统的重要组成部分,在肿瘤免疫治疗中以非特异性的方式杀死肿瘤细胞。随着CAR-T细胞疗法和过继细胞疗法在肿瘤免疫治疗中取得成功,NK细胞因其无需预先致敏并且不会导致移植物抗宿主病,在CAR细胞疗法中受到越来越多的关注。近几年有很多对CAR-NK细胞疗法靶点的临床前研究,在肿瘤治疗中显示出很好的疗效。本文就近几年研究多的CAR-NK细胞疗法靶点的研究现状及其应用做一综述。     

实体瘤的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗进展

基于嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的过继治疗成为治疗肿瘤的新策略,CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用无严格的主要组织相容性复合体(MHC)限制性,并且已在血液肿瘤的治疗中,取得了重大的进展。然而针对实体瘤的治疗中,CAR-T细胞疗法具有易脱靶性以及治疗效率低下的问题。合成生物学的迅猛发展极大的提高了CAR-T细胞设计者们的热情,我们围绕CAR-T细胞治疗实体瘤的掣肘现状、合成生物学武装的新型CAR-T细胞的前沿进展进行讨论;并详细介绍目前应用范围较广的几种实体瘤靶点的临床前研究以及临床试验情况。     

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫疗法中的一种。该疗法主要原理是将癌症患者的T细胞经基因工程转化为体内表达嵌合肿瘤细胞表面抗原受体的CAR-T细胞,再将其回输到患者体内,使之特异性识别并杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗的目的。通过不断且有效的临床试验, CAR-T细胞疗法现已被应用于临床治疗,且在淋巴造血系统恶性肿瘤的治疗中已有显著的成效,但其在实体瘤中的治疗效果并不理想。目前该疗法的难点主要在于如何减少甚至避免治疗过程中出现的包括细胞因子释放综合征和靶位缺失效应等在内的不良反应。对此,近几年业内对该疗法的改进主要集中于改善CAR-T细胞结构、寻找合适的靶点,与具有凋亡调节作用的检查点抑制剂结合使用等方法来提高该疗法的疗效及其安全性。     

嵌合抗原受体基因修饰的T 细胞治疗实体瘤研究进展

靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)基因修饰的T细胞(CAR-T)在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功。然而,迄今为止,由于特异性肿瘤抗原的缺乏、CAR-T细胞难浸润到肿瘤组织内部以及抑制性的肿瘤微环境等因素限制了CAR-T细胞对实体肿瘤的疗效。本文讨论与总结了在CAR-T细胞研究中针对实体瘤的靶点选择、增强免疫细胞向肿瘤迁移、克服肿瘤抑制微环境及联用免疫检查点阻断等新方法、新策略以增加CAR-T细胞对实体肿瘤的疗效,希望对临床前与临床CAR-T细胞治疗实体瘤研究提供新的思路与方向。     

表达荧光素酶的胰腺癌细胞系的建立及其在免疫细胞杀伤效力检测中的应用

目的构建表达报告基因荧光素酶和肿瘤相关抗原间皮素(mesothelin, MSLN)基因的胰腺癌细胞系, 评估其作为靶细胞在评价免疫细胞的肿瘤杀伤效力中的应用。方法构建表达荧光素酶、MSLN基因的慢病毒载体, 包装慢病毒, 感染胰腺癌细胞系, 抗生素筛选后, 有限稀释法获得单细胞克隆, 并验证目的基因的稳定表达。实时无标记细胞分析(real-time cell analysis, RTCA)和荧光素酶活性检测方法体外检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效力。将构建的细胞系接种B-NDG小鼠建立表达荧光素酶的胰腺癌肿瘤模型, 利用活体成像技术检测荧光素酶表达水平, 监测小鼠体内胰腺癌肿瘤生长情况。在胰腺癌小鼠模型中验证嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T)细胞的肿瘤杀伤能力。结果本研究建立了稳定表达荧光素酶和MSLN基因的胰腺癌细胞系panc-1-luc、panc-1-luc-MSLN和capan-2-luc细胞。3种细胞的报告基因表达水平较高, 与细胞数量呈正相关, panc-1-luc-MSLN细胞的MSLN阳性率达95.6%。体外肿瘤细胞杀伤...     

多发性骨髓瘤的嵌合抗原受体T细胞治疗研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤,目前仍无法治愈。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是一种前景乐观的MM治疗方法,其作用机制与标准MM治疗方法完全不同。CAR是一种包含抗原识别域和T细胞信号域的融合蛋白,通过基因改造后表达CAR的T细胞可以特异性识别抗原。理想的CAR靶向抗原要求仅在恶性细胞上表达,而正常细胞缺失或少量表达。目前正在研究的作为CAR靶向的MM抗原包括B细胞成熟抗原、CD138、CD38、淋巴细胞激活信号分子7(SLAMF7)、κ轻链以及CD19等。MM基因和表型的异质性,使得对MM进行有效治疗的CAR-T需要靶向多个抗原;CAR-T联合其他骨髓瘤治疗也是未来研究的一个重要领域。MM的CAR-T疗法尚处于早期发展阶段,但有望改善MM的治疗。     

嵌合抗原受体T细胞技术的介绍及研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是一种过继性细胞免疫治疗(ACI),并在近年来得到迅猛发展.通过导入外源基因使T细胞表达嵌合抗原受体(CAR),在肿瘤免疫效应上表现高特异性、靶向性、MHC非限制性等特点.目前,CAR-T技术已经发展至第三代,即表达于T细胞表面的CAR分子由胞外抗原识别区和胞内双信号产生区构成,该结构保障了CAR-T细胞与靶细胞接触时收到双信号的激活以发挥最大的抗肿瘤效应.但同时CAR-T细胞在临床应用中也存在如脱靶效应、细胞因子风暴等风险,需要急待解决.     

抗CD19 CAR-T对K562~(CD19+)肿瘤细胞特异性杀伤作用的研究

目的构建表达抗CD19分子的嵌合抗原受体,制备抗CD19 CAR-T细胞,研究其对CD19表型细胞的特异性识别和杀伤效果。方法通过分子克隆方法,构建能够自剪切EGFP荧光报告的抗CD19 CAR分子,将其重组到慢病毒载体中并包装获得慢病毒。通过慢病毒递送的方式,将抗CD19 CAR过表达于primary-T细胞,流式细胞术分析确认表达后,通过ELISA检测CAR-T细胞IL-2分泌情况,最后用LDH释放法评价靶向杀伤作用。结果成功获得抗CD19 CAR的慢病毒递送载体;流式细胞术表明CAR分子在T细胞表面高效稳定表达;ELISA结果显示CAR-T细胞在靶细胞刺激下IL-2分泌水平显著升高(P0.01);LDH结果显示CAR-T细胞特异性杀伤CD19表型细胞,且杀伤效果在E:T=10:1时达到50%以上,显著高于对照组(P0.05)。结论成功获取了具有靶向CD19表型细胞的CAR-T细胞,能高效特异性杀伤肿瘤细胞。     

编者按

正免疫细胞治疗是近年来肿瘤治疗的重点发展领域,其在临床研究中显示出良好的应用前景,给肿瘤患者带来了新的希望,成为学术界和产业界共同关注的焦点。其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法)因其在血液系统肿瘤的治疗中展现出显著效果而成为临床研究     

CAR-T细胞免疫疗法在胃癌治疗的研究进展

胃癌(Gastric Cancer,GC)是世界上死亡率第三的恶性肿瘤,传统方法治疗效果欠佳。研究表明,嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法是很有前景的治疗方法,利用基因工程方法改造T细胞靶向肿瘤抗原可以促进T细胞的抗肿瘤活性。因此,找寻在肿瘤细胞高表达、在正常细胞低表达或不表达的特异性抗原是提高CAR-T疗法的主要因素。本文介绍了在胃癌中比较重要的CAR-T治疗靶点,目前已经开展临床研究的靶点主要有:NKG2D,EpCAM,CLDN,MSLN,FOLR1,HER2,MUC1等,虽然这些靶点已经取得了一些研究成果,但远远不够,新的CAR-T治疗靶点是目前研究的热点。     

实体瘤CART 治疗面临的挑战

嵌合性抗原受体T 细胞疗法在CD19 表达阳性的血液系统恶性肿瘤中取得了惊人的效果。靶向CD19 的CART 细胞(CART CD19)可使急性淋巴细胞白血病的缓解率提高。然而,CART 疗法对实体肿瘤的疗效近几年一直未有实质性的突破。实体肿瘤免疫治疗中存在诸多亟待解决的问题,如CART 如何进入实体瘤微环境并在其中保持活力、怎样更加快速准确的识别肿瘤细胞、如何克服免疫抑制发挥作用等。本文主要探讨CART 细胞治疗实体瘤所面临的挑战。     

CAR-T的设计原理及其在卵巢癌治疗中的应用挑战

嵌合型抗原受体T细胞(CAR-T)是通过基因工程方法表达特定靶抗原抗体单链可变区(sc Fv)的T细胞。随着CAR-T在血液系统肿瘤治疗疗效的确定,实体肿瘤的研究者们也开始试用CAR-T治疗。然而,CAR-T在实体肿瘤中的治疗疗效远远低于预期。本文对CAR-T的设计原理做了简单的总结并讨论各种形式CAR-T及其优缺点。在此基础上,我们也讨论了CAR-T在实体肿瘤中疗效低的原因。最后,我们以卵巢癌为例对CAR-T研究存在的挑战做了前瞻性的预测。