HIV/AIDS的遗传背景及全基因组关联研究

宿主遗传背景是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染机体后个体间表型差异的主要影响因素之一.它不仅影响HIV易感性,而且影响获得性免疫缺陷综合征(AIDS)进程.全基因组关联研究(GWAS)是一种在全基因组范围内检测与疾病相关基因的技术方法.目前,共有22项与HIV/AIDS相关的GWAS,发现了多个与HIV感染及AIDS进程相关的易感基因和位点.这些结果对研究宿主遗传背景在HIV感染中的作用、AIDS进程的预测及疫苗的研发都有重要意义.本文将对HIV/AIDS的遗传背景及其相关的GWAS作一综述.     

慢性乙型肝炎易感基因的全基因组关联研究进展

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是一种由遗传、病毒与环境因素共同导致的复杂疾病,具有高度的遗传异质性。自2009年首个CHB全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)报道以来,许多GWAS相继开展。文章首先对目前发表的CHB易感基因的GWAS结果进行汇总,发现染色体6p21.32区域中CHB易感位点最多。然而目前GWAS主要基于"常见变异-常见疾病"原则设计,只涉及了频率≥5%的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),没有涵盖人类基因组中重要的低频变异。同时GWAS鉴定到的最显著关联的SNP大多位于内含子、基因间区等非编码区域内,导致功能学研究无法开展。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)功能性受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白的发现,加快了HBV感染的机制研究。同时第二代测序技术的发展为CHB易感基因的发现提供了契机。因此今后的研究应将GWAS的发现与功能学研究相结合,以逐步揭示HBV感染的遗传机制。     

全基因组关联研究的策略及面临的挑战

在人类基因组测序费用还没有足够低廉的情况下,全基因组关联研究( genome-wide association study,GWAS)仍然是复杂疾病易感基因研究的有效策略之一.在此文中,对GWAS的研究设计、遗传分析方法、多重假设检验调整方法等基本原理和面临的挑战等问题进行了系统的阐述.     

阿尔茨海默病相关风险基因及功能的研究进展

近年来,大规模的基因组学研究已经发现了阿尔茨海默病(AD)相关的风险基因。对于这些基因的分析显示,其作用主要集中于AD病理的免疫过程,尤其是对小胶质细胞活化的影响。本文着重对AD病理过程中具有显著影响的髓样细胞2触发受体(TREM2)、补体受体(CR)1、CD33和APOE进行综述,阐述4个基因的生物学功能以及在AD中的作用。     

74046例阿尔茨海默病确认11个新的易感基因位点的Meta分析

以往的文献报道确定了迟发性阿尔茨海默病( LOAD)的11个易感基因位点;然而,这种疾病大部分的遗传风险仍无法解释。本研究对欧洲人的全基因组关联研究( GWAS)进行了广泛、两个阶段的Meta分析。在第一(筛选)阶段,本研究使用基因分型和估算(包括7055881个SNPs数据),对以前发表的4个 GWAS 数据集进行 Meta 分析,包括17008例阿尔茨海默病病例和37154例对照。在第二(验证)阶段,对8572例阿尔茨海默病病例和11312例对照的11632个SNPs进行基因分型和测试。结合初筛阶段和验证阶段的综合分析,除APOE基因(编码载脂蛋白E)之外,有19个位点达到全基因组显著性(P<5×10-8),其中11个是与阿尔茨海默病相关联的新位点。     

AIDS相关全基因组关联研究进展

全基因组关联分析( genomewide association studies,GWAS)是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)为标记进行病例-对照关联分析,以期确定疾病相关基因、易感区域或疾病的标记物,从而探究复杂疾病遗传机制的方法[1].该研究建立在常见疾病具有常见变异的假设基础上,其基本思想是在一定规模的实验组和对照组中比较全基因组范围内所有SNP位点的等位基因或者基因型频率在某种疾病中出现的差异.若某SNP位点的等位基因或基因型在患病人群中出现的频率明显高于或低于对照组,则认为该位点与疾病间存在关联性,进而根据该位点在基因组中的位置和连锁不平衡关系推测可能的疾病易感基因.     

妊娠期糖尿病相关基因研究进展

GDM是一种由环境、生活方式、遗传等多因素共同参与和相互作用导致的妊娠期并发症,对母儿健康危害极大,随着人类基因组计划的完成、功能基因组学研究的开展及高通量基因分型技术的进步,越来越多的证据表明妊娠糖尿病同T2DM一样,遗传因素在发病机理中起到了重要作用,全基因组关联研究(GWAS)发现T2DM部分易感基因及单核苷酸多态位点(SNP)与GDM遗传易感性相关,此外,近年来在表观遗传基因方面,微小RNA(microRNA,miRNA)与GDM发病机制之间的研究逐渐被报道,本文就GDM相关的遗传基因及其多态性及miRNA的最新研究进展进行综述。     

阿尔茨海默病和糖尿病的关联:揭示一种新的治疗策略

阿尔茨海默病(AD)是2型糖尿病(T2D)的危险因素,反之亦然。越来越多的证据表明这些疾病在流行病学、临床和分子水平上都有关联。最近的研究揭示了AD和2型糖尿病具有共同的致病机制。在AD的动物模型中发现神经元胰岛素信号传导受损和内质网(ER)应激,类似于在T2D外周组织中的观察结果。这些研究揭示了一些新的糖尿病相关机制,这些机制能够引起AD脑功能障碍。在这里,我们回顾了这两种疾病之间共同出现的机制的文献,并讨论如何从这些机制中探索AD新的可能治疗靶点。     

少肌症相关表型单变量与双变量GWAS分析比较

目的：探讨少肌症主要表型瘦体重（Lean body mass, LBM）和初潮年龄（Age at menarche,AAM）潜在的多微效基因。方法：随机选择白种人女性1692作为研究样本,随机选择中国女性801名作为验证样本。采用Affymetrix公司的Genome-Wide Human SNP Array 6.0芯片套装,对研究样本和验证样本的909、622 SNP 进行基因分型,然后对四肢LBM 和AAM进行双变量全基因组关联分析。结果：研究发现双变量GWAS鉴定的SNP rs1860547和rs11030746在双变量GWA分析中全基因组水平非常显著,经过验证P＜0.05,在SNP rs1860547上游发现对LBM和AAM具有重要影响的KCNA1和KCNA5基因,在SNP rs11030746下游发现KCNA4基因。单变量GWAS鉴定的SNP rs1860547和rs11030746全基因组水平非常显著,经过验证P＜0.05,在SNP rs1860547上游发现对LBM具有重要影响的KCNA1和KCNA5基因,在SNP rs11030746下游发现KCNA4基因。结论：白种人女性中KCNA1、KCNA4、KCNA5基因可能是LBM和AAM密切相关的多微效基因。     

微量营养素与骨坏死的因果关系:来自双向孟德尔随机试验的证据

背景:骨坏死是临床常见的难治性疾病,有观察性研究表明微量营养元素可能对骨坏死的预后存在一定的促进作用,然而微量营养元素与骨坏死具体的因果关联尚未可知。目的:利用大规模人群全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据,通过孟德尔随机化的方法探究微量营养元素与骨坏死之间的因果关联,为临床诊疗提供帮助。方法:从IEU OpenGWAS数据库、GWAS catalog数据库、FinnGen数据库提取需要的暴露和结局数据(钙、镁、铁、维生素E、胡萝卜素、视黄醇与骨坏死)。对数据进行双向孟德尔随机化分析,以逆方差加权法(inverse-variance weighted)为主要的研究方法,加权中位数法(weighted median)、简单模式法(simple mode)、加权模式方法(weighted mode)和MR-Egger回归对结果进行补充;然后通过敏感性分析验证数据的可靠性。结果与结论:①结果发现,血清铁浓度与骨坏死存在正相关关系,而其他微量营养元素未发现相关,且所有数据都不存在反向因果关系;②敏感性分析结果表明因果关系稳健;③通过孟德尔随机化方法,此次研究提供了血清铁浓度和骨坏死之间存在因果关系的证据;了解微量营养元素与骨坏死的因果关系,有助于临床上对骨坏死的诊疗,具有重要的临床意义。     

ORMDL3 调控内质网应激在疾病中的研究进展

ORMDL3所在的17q21染色体区是目前与哮喘相关性最高且在不同种族人群中重复验证最多的全基因组关联研究(GWAS)发现之一。人ORMDL3转基因小鼠表现出的自发性气道重塑、纤维化、黏液合成、炎症和气道高反应性证明ORMDL3为致病因素,在炎症性肠病、动脉粥样硬化、肾脏疾病等炎症相关疾病中发挥重要作用。ORMDL3蛋白定位于内质网,通过抑制SERCAs活性,导致胞浆与内质网间Ca~(2+)稳态失衡进而激活内质网应激,触发未折叠蛋白反应,此应激途径是ORMDL3参与疾病发生的重要通路。本文对ORMDL3调控内质网应激参与疾病过程的相关研究进行综述。     

阿尔茨海默症的影像遗传组学研究进展

随着中国人口老龄化程度的加剧,阿尔茨海默症(AD)患者数量迅速增加。AD是一种发病进程缓慢但不可逆的持续性神经功能障碍,目前无法根治。近年来大量研究者开始探索如何尽早发现AD,从而提前干预AD患者病程,为AD的有效治疗提供帮助。影像遗传组学是近年来发展起来的一种将医学影像数据和遗传组学数据相结合的研究诊断方法,它可以从高通量医学影像数据和遗传组学数据中挖掘出有效信息来研究AD患者的认知功能状态变化情况,对AD患者的早期发现和治疗提供有效的引导。本文概述了磁共振图像(MRI)与遗传变异的关联分析及其在AD上的研究进展,具体根据关联分析对象的复杂程度将其分类为候选脑表型、候选遗传变异、全基因组遗传变异和全脑体素,并分别简述分类后的脑表型和遗传变异关联分析所对应的具体方法。最后提出了一些目前仍未解决的问题,如表型的选取以及候选基因多态性有限等。     

河南省首起奥密克戎COVID-19疫情全基因组特征与溯源分析

目的对河南省首起本土奥密克戎COVID-19确诊病例的呼吸道标本进行SARS-CoV-2全基因组测序, 分析基因组突变及分子溯源情况。方法采用全基因组测序技术对2022年1月7日—1月29日疫情相关的COVID-19病例阳性样本进行全基因组测序和序列比对分析, 分析病毒全基因组序列的一致性和变异进化情况。结果通过SARS-CoV-2基因组高通量测序, 共获得120例病例的SARS-CoV-2全基因组序列, 占安阳COVID-19疫情总病例数的25.64%(120/468)。与武汉参考株(NC₀45512.2)相比, 120例病例的全基因组序列存在57～59个核苷酸突变位点, 在共享57个核苷酸位点的基础上增加1～2个核苷酸突变位点, 均属于VOC/Omicron变异株(BA.1.1进化分支), 基因组序列高度同源。其中, 首发病例A全基因组序列含有57个核苷酸突变位点, 首发病例B全基因组序列在含有57个相同的核苷酸突变位点基础上, 增加1个特有变异位点(C1594T), 提示二者为同一传播链。经中国疾病预防控制中心和河南省疾病预防控制中心与国内本土病例和输入病例...     

藏族人群原发性高血压易感基因全基因组关联分析

目的通过全基因组关联分析(GWAS)发现并鉴定与藏族高血压关联的遗传变异。方法结合高通量芯片分析和高效DNA混合池策略的SNP-Ma P方法,对藏族原发性高血压(EH)患者与藏族正常对照进行了全基因扫描。筛选出有显著差异的位点后,用直接测序和PCR-RFLP的方法,进行群体验证,鉴定出各个基因型和相应等位基因的频率。结果在全基因组的遗传标记中,5个标签位点的等位基因频率在患者组与对照组之间存在显著差异(P9.2×10-8)。用直接测序和PCR-RFLP的方法进行群体验证,发现rs17136827和rs1866525两个位点的基因型和等位基因频率分布在两组间均无差异;rs9865108、rs12541835和rs4547758的基因型频率和等位基因频率在两组间的差异显著,携带C等位基因个体具有较高的EH发病风险。结论证实affymetrix Human SNP芯片和高效混合池策略结合的SNP-Ma P能够有效地大范围分析人类EH易感基因。rs9865108、rs12541835和rs4547758与藏族EH易感相关。     

类风湿关节炎表观遗传学研究进展

正类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性疾病,以慢性滑膜炎为主要病理改变,临床表现为关节疼痛肿胀、关节损伤和活动受限,最终会导致关节破坏和残疾。以抗瓜氨酸化抗体(Citrullinated peptide antigens,ACPA)是否阳性来划分,RA可以被划分为ACPA+和ACPA-两大类~([1])。ACPA+的RA患者与特定的HLAⅡ类等位基因相关。多项全基因组关联分析(Genome-wide association studies,GWAS)已经确认遗传变异在不同群体     

应用酵母双杂交系统筛选与乙型流感病毒BM2相互作用的蛋白质

目的　筛选与乙型流感病毒BM2蛋白相互作用的蛋白质。方法　应用酵母双杂交系统,以BM2 (2 6 10 9)插入载体pGBKT7作为诱铒,在四缺培养基上筛选人KidneyMATCHMAKERcDNA文库,寻找与BM2蛋白相互作用的宿主蛋白。结果　筛选得到6个阳性AD 文库质粒,并用酵母双杂交实验验证了阳性AD 文库质粒与BM2的相互作用。将阳性AD 文库质粒测序并对测序结果做BLAST分析,发现它们分别是N 乙酰神经氨酸酶丙酮酸裂解酶,Angiopoietin 3、锌指蛋白2 5 1、核糖体蛋白S2 0、蛋白精氨酸N 甲基转移酶1(PRMT)、转录因子样1(TCFL1)。结论　BM2能与这些转录翻译功能相关的蛋白质相互作用,表明BM2蛋白在病毒生活周期中发挥重要作用。     

环境基因组学和环境基因组计划

环境基因组 (ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＧｅｎｏｍｉｃｓ)和环境基因组计划 (ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＧａｎｏｍｉｃｓＰｒｏｊｅｃｔ,ＥＧＰ)是在人类基因组 (ＨＧＰ)基础上发展的功能基因组内容之一 .人类疾病的发生发展与环境因素及环境因素相关疾病的遗传敏感性有关 .通过环境基因组研究可寻找到环境因素的易敏感基因 ,在遗传和物理图谱的建立和测序基础可发现和分离出大批新基因 .环境基因组计划 (ＥＧＰ)是研究与环境因素相关疾病的遗传敏感性 ,寻找对环境因素损伤易感的基因 .区别易感人群 ,研究易感性基因产物及其对环境暴露…     

piRNAs在阿尔茨海默病患者脑中的差异表达

目的探讨piRNAs在阿尔茨海默病(AD)患者与对照人群脑组织中的表达差异,并研究这些piRNAs与AD的相关性。方法选取年龄、性别比例匹配的6个AD样本(病理AD)与7个对照样本,取相同位置的前额叶脑组织提取RNA,加尾制备成piRNA后反转录成cDNA。基于前期研究结果选取10个在人脑中表达的piRNA:DQ571030、DQ597973、DQ576872、DQ597479、DQ586404、DQ590835、DQ600318、DQ581610、DQ586113和DQ571669,利用real-time PCR检测这些piRNA是否存在表达量的差异,对差异显著的piRNA继续进行相关的mRNA检测。结果选择的10个piRNA在AD组均出现表达量降低的趋势,其中4个piRNA DQ597973、DQ576872、DQ597479和DQ600318在AD组较对照组降低(P0.05)。进一步对表达量相差最显著的DQ600318相关的mRNA LRRC37A3进行检测,LRRC37A3在AD组的表达量显著低于对照组(P0.01)。结论 DQ600318和LRRC37A3出现的表达量降低可能和AD相关,对DQ600318的表达检测可能成为潜在的AD疾病标志物。     

细胞核对线粒体呼吸链功能调控的研究

核基因组(nuclearDNA,nDNA)与线粒体基因组(mitochondrial DNA,mt DNA)在调控呼吸链功能方面的研究一直处于探索阶段,线粒体核转录因子和线粒体解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)的发现,使细胞核调控呼吸链功能的研究得到了很大发展和应用.这些发现在细胞核对呼吸链功能的调控方面产生了新的认识.     

中国科学家发现白癜风易感基因

由安徽医科大学张学军教授领衔的研究团队历时5年，运用全基因组关联分析研究（GWAS）成功发现了白癜风易感基因，首次在国际上明确白癜风是自身免疫性疾病，为最终征服白癜风这种复杂疾病奠定了第一步基础。