ALK和ROS1：肺癌治疗的联合靶点

间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排可见于包括非小细胞肺癌non-smallcelllungcancer，NSCLC）在内的多种恶性肿瘤中。ALK融合基因使激酶具有异常活性，而野生型ALK激酶域突变也可使它被激活。ALK基因重排使得NSCLC中出现了新的分子亚型，该亚型对ALK抑制剂高度耐药。克唑替尼（crizotinib）是一个口服小分子ATP模拟化合物，它最初作为MET抑制剂被开发，随后被发现具有抗ALK活性的脱靶效应（off-target），并被美国FDA批准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。近来在NSCLC患者中还发现了ROSl受体酪氨酸激酶染色体重排，而克唑替尼正处于治疗该分子亚型NSCLC患者的临床试验中。任何计算机辅助药物设计都是依赖其分子结构和配体的药物设计方法，每种方法的详细信息中均应重点强调利用这二者，以开发多靶点小分子激酶抑制剂。此类多靶点小分子激酶抑制剂均可对ROS1和ALK重排的NSCLC有抑制增殖作用。因此，本综述重点强调了关于靶向这些激酶的重要性，以及在优化出效能更佳、选择性更强的ROS1和ALK激酶抑制剂中所取得的进步。     

EGFR/ALK/ROS1三联检测在非小细胞肺癌中的临床意义

目的探讨EGFR-TKI敏感突变、T790M耐药突变及ALK、ROS1融合基因突变在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的活检小标本中联合检测的检出率,筛选适合的靶向药物实现晚期NSCLC的精准治疗。方法收集经皮肺穿刺、经支气管镜活检、气管镜刷片、胸水富集细胞等肺癌小标本合计40例,采用荧光定量PCR法联合检测EGFR、ALK、ROS1基因状态,并分析敏感突变患者与靶向治疗疗效的相关性。结果 NSCLC小标本中,驱动基因的总突变率为42. 5%(17/40),EGFR敏感突变为35. 0%(14/40),EGFR耐药突变Exon20 T790M 2. 5%(1/40),ALK融合基因突变5. 0%(2/40),ROS1未检测到突变。临床随访资料表明,驱动基因敏感突变患者在应用TKI治疗后,临床客观缓解率达90. 0%(9/10)。结论利用荧光定量PCR对NSCLC的小标本中EGFR/ALK/ROS1突变进行联合检测,可以用于临床指导肺癌的靶向治疗。     

EGFR靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

在世界范围内,肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤,其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为主.近年来,随着人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变体的发现,以吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)对于携带有EGFR敏感突变的NSCLC具有良好的疗效.然而,耐药问题的出现增加了临床治疗的难度,针对非小细胞肺癌的EGFR靶向治疗,目前仍有很多问题亟待解决.本文现就EGFR靶向治疗的现状与发展进行综述.     

非小细胞肺癌EGFR基因第19外显子突变的特征分析

吉非替尼(gefitinib)是针对肺癌表皮生长因子受体(epiddermal growth factor receptor,EGFR)设计的肿瘤靶向药物,已使众多的非小细胞肺癌(NSCLC)患者获益,但其疗效与EGFR基因突变相关[1-3].通过EGFR基因第19外显子可筛选gefitinib药物的最适合患者进行个体化治疗,提高疗效,减少盲目用药.我们检测了62例NSCLC患者的EGFR基因第19外显子突变,并分析突变DNA特征及氨基酸变化规律.     

ALK免疫组化切片重复利用进行FISH检测的可行性

正目前肺癌是全球发病率和病死率增长较快的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%以上,约5%的NSCLC出现间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排[1]。近年来克唑替尼等ALK基因靶向药物临床发展迅速,对晚期NSCLC患者疗效显著。晚期肺癌患者通常无法进行手术,临床活检组织标本、细胞学标本的珍贵性不言而喻。免疫组化是病理科常用的检测方法,经济实用,方便快捷,适合ALK基因重排检测的初筛;荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,     

非小细胞肺癌患者肿瘤组织多驱动基因联合检测及其临床意义

目的探讨EGFR、KRAS基因突变及ALK、ROS1基因融合在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的检出率,并分析与NSCLC临床病理特征的关系。方法收集NSCLC手术标本86例,采用荧光PCR法检测EGFR、KRAS突变及ALK、ROS1基因融合,并分析EGFR、KRAS、ALK及ROS1基因改变与患者性别、年龄、吸烟史、组织学类型、有无淋巴结转移等临床病理特征的相关性。结果 NSCLC肿瘤组织中驱动基因总突变率为62.8%(54/86),其中EGFR基因突变占总突变的76.0%(41/54);KRAS基因突变占总突变的9.3%(5/54);ALK基因融合占总突变的13.0%(7/54),其中1例患者存在EGFR 19缺失突变与ALK融合共存;ROS1基因融合占总突变的3.8%(2/54)。NSCLC的临床病理特征显示,EGFR基因突变在女性、腺癌患者中突变率高(P0.05);与患者年龄、是否吸烟、有无淋巴结转移无明显相关(P0.05);KRAS、ALK、ROS1基因改变与NSCLC的临床病理特征无明显相关(P0.05)。结论 NSCLC中EGFR、ALK基因均存在较高的突变率,临床医师应给予高度重视;KRAS、ROS1基因改变以及驱动基因双突变共存型基因突变率虽低,但其意义重大不容忽视。     

非小细胞肺癌中EGFR突变与临床病理特征的关系

目的 观察非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers,NSCLC)患者肿瘤组织中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)19号和21号外显子突变情况,探讨其与临床病理特征的关系.方法 应用显微切割技术及扩增阻滞突变系统检测108例石蜡包埋NSCLC组织中EGFR基因第19号和21号外显子突变情况.结果 108例NSCLC患者中,EGFR基因突变率为36.1%(39例),其中19号外显子突变率为13.0%(14例),21号外显子突变率为23.1%(25例);EGFR基因突变的患者多为不吸烟、肿瘤直径较小(<3 cm)、腺癌、无远处转移及临床分期较早(P<0.05),与患者性别、病理分级及淋巴结转移无显著相关性(P>0.05);所有鳞癌标本中均无EGFR基因突变;EGFR突变的患者应用吉非替尼靶向治疗后原发肿瘤和脑转移灶明显缩小.结论 EGFR基因19号和21号外显子突变作为有效的NSCLC靶向治疗的临床筛选指标,很可能参与NSCLC的发生、发展,与相关的临床病理指标结合可为NSCLC的靶向治疗提供更可靠的依据.     

解读2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌国际多学科分类

自20世纪60年代以来,世界卫生组织(WHO)先后出版了1967、1981、1999和2004年肺癌组织学分类.前三次都是纯粹的形态学分类,2004年分类引入一些分子遗传学和临床资料,但对肺腺癌的组织学分型仍未形成一个普遍接受的诊断标准[1].自21世纪来,肺腺癌研究领域取得了巨大的进展,以EGFR基因突变为治疗靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如吉非替尼和埃罗替尼的使用,能明显改善肺腺癌患者的预后.检测EGFR基因突变也逐渐成为预测TKIs疗效和患者预后的常规手段.     

NSCLC患者多途径标本检测EGFR基因突变研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)属受体酪氨酸激酶家族,调控细胞的增殖、分化、血管生成及凋亡,其信号通路与恶性肿瘤的增殖、侵袭及转移关系紧密。非小细胞肺癌(NSCLC)中发现EGFR酪氨酸激酶区常发生各种突变,这些突变和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的疗效密切相关。因此,EGFR基因突变的检测是靶向药物EGFR-TKIs治疗有效的一个重要因素及预测指标。本文就NSCLC患者EGFR基因突变不同标本来源,如原发灶肿瘤组织、转移淋巴结组织、外周血、胸腔积液标本检测,做一介绍。     

非小细胞肺癌中九基因联合检测突变分析

目的通过ARMS-PCR法联合检测非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLC)中9个驱动基因(ALK、ROS1、RET、EGFR、KRAS、HER-2、PIK3CA、NRAS和BRAF)的突变情况,分析其突变状态及临床意义。方法采用ARMS-PCR技术检测2018年2月～2019年2月陆军军医大学第一附属医院病理科存档的522例NSCLC肿瘤组织中的9个驱动基因的突变情况。结果 522例NSCLC中ALK、ROS1和RET的融合突变率分别为5.17%、1.34%、1.34%,EGFR、KRAS、HER-2、PIK3CA、NRAS和BRAF的突变率分别为47.32%、7.28%、1.72%、1.72%、0.95%和0.57%。女性患者中EGFR突变和ALK融合突变率明显高于男性患者(P0.001),而KRAS突变率低于男性患者(P0.001)。EFGR和KRAS突变在肺腺癌中显著高于肺鳞癌(P0.001)。无吸烟史患者中EGFR突变和ALK融合发生率均高于吸烟患者(P0.001),KRAS突变在吸烟患者的发生率显著高于无吸烟史患者。利用ARMS法联合检测9个基因在单点检测EGFR基础上增加了10.15%的患者可使用靶向药物(P0.01)。结论在9个驱动基因突变中,EGFR突变、ALK融合、KRAS突变与患者性别、吸烟以及组织学类型密切相关,其它较为罕见驱动基因突变并未发现与组织学类型、患者性别及吸烟与否相关。九基因联合检测可作为NSCLC更简便适用的药物靶向检测方法。     

埃克替尼对非小细胞肺癌EGFR 21外显子少见突变的临床疗效

目的:探讨埃克替尼对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)EGFR 21外显子L861Q/L833F突变的临床疗效.方法:回顾性分析17例埃克替尼治疗EGFR 21外显子少见突变的NSCLC,服用至病情进展或出现不可耐受的毒副作用,并观察疗效.结果:17例L861Q/L833F突变患者中L861Q突变17例,中位生存时间2.2个月,L833F突变1例,中位生存时间4.2个月.L833F突变患者生存时间稍长.复合突变与单纯突变相比,复合突变中位生存时间更长(L861Q突变2.1个月vs.5.6个月,P=0.065).结论:埃克替尼在EGFR基因21外显子少见突变的疗效上比传统敏感突变未见明显优势,但复合突变比单纯突变临床获益更多.     

中国人非小细胞肺癌EGFR和K-RAS基因突变情况的研究

目的研究中国人非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因和K-RAS基因突变情况。方法通过PCR扩增和基因测序的方法检测了101例中国人非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers,NSCLCs)EGFR第18、19和21外显子及K-RAS密码子12、13的突变情况,并观察分析了其突变与肺癌临床特征及吉非替尼(gefitinib,商品名:易瑞沙/Iressa)药物治疗肺癌的疗效间的关系。结果共检测到26例EGFR突变(25.7%),3例K-RAS突变(2.9%),并发现腺癌患者、非吸烟患者和女性患者EGFR突变率较高(分别为44.2%、65.7%和48.3%)。10例服用吉非替尼有效的患者9例伴有EGFR突变。结论中国人肺癌的EGFR突变率高于西方人,吉非替尼疗效与EGFR突变有关。     

非小细胞肺癌EGFR、ALK、ROS1基因突变和临床病理特征分析

目的探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)驱动基因突变与临床病理特征的关系。方法采用RT-PCR法检测NSCLC中EGFR、ALK、ROS1基因突变,并分析其与临床病理特征的关系。结果 347例NSCLC中EGFR基因突变率为49.3%(171/347),突变易发生于女性、腺癌、年龄(≤62岁)及不吸烟患者(P 0.05),与有无淋巴结转移及肿瘤分期无关(P 0.05);突变类型以19-del和L858R为主(占87.1%)。ALK基因突变率为4.3%(15/347),ROS1基因突变率为1.7%(6/347),两基因突变均与患者性别、年龄、吸烟史、组织学类型、有无淋巴结转移及肿瘤分期无关(P 0.05),但ALK基因突变和ROS1基因突变者均为腺癌。另外,EGFR和ROS1基因突变共存者占0.3%(1/347)。结论 NSCLC患者中EGFR基因突变率明显高于ALK及ROS1基因突变率。EGFR突变易发生于女性、腺癌、年龄≤62岁、不吸烟者,ALK和ROS1基因突变可能更易发生于腺癌患者。EGFR基因突变和ROS1基因突变可以共存。     

EGFR、KRAS 和 ALK+肺癌患者细胞形态学与分子检测的相关性

目前越来越强调通过非小细胞肺癌( NSCLC)的亚型分类和分子特征来指导临床治疗。研究表明某些NSCLC中占优势形态学特征的肿瘤可能具有重要意义。为了解不同基因突变或扩增( EGFR、KRAS、ALK均+) NSCLC病例是否具有独特的细胞形态学特征,作者选择一组经PCR或FISH检测证实为EGFR、KRAS、ALK均+病例进行研究,并重点对肿瘤的细胞形态学特征与突变情况进行了相关分析。     

非小细胞肺癌患者ALK,EGFR及KRAS基因的检测及临床病理特征

目的:研究汉族非小细胞肺癌患者中间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及Kirsten鼠肉瘤基因(Kirstenrat sarcoma,KRAS)突变的阳性率及其与临床病理特征的关系.方法:采用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)的方法检测ALK融合基因异常表达,采用PCR检测EGFR基因和KRAS基因突变,采用x2检验及Fisher精确概率法进行数据分析.结果:共2 267例进行了ALK融合基因检测,其中1 655例同时进行了EGFR突变检测,951例同时进行了KRAS检测.ALK融合基因、EGFR基因及KRAS基因突变阳性率分别为7.28％(165/2 267)、48.58％(804/1 655)、11.40％(108/947).ALK基因突变多见于年轻、腺癌患者;EGFR基因突变多见于女性、腺癌患者;KRAS基因突变多见于老年、男性、腺癌患者.1 655例同时进行了ALK与EGFR检测的病例中,共6例存在双基因突变(0.36％);947例同时进行了ALK与KRAS检测,共4例存在双基因突变(0.42％);943例同时进行了EGFR与KRAS突变检测,未发现双突变病例.结论:非小细胞肺癌患者ALK,EGFR和KRAS基因的突变与患者的年龄、性别、组织学类型均存在相应的联系,个别病例可以出现ALK融合基因与EGFR或KRAS突变共存.     

ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的分子靶向治疗是目前的研究热点，继EGFR、ALK基因等靶点之后不断有新的肿瘤标志物被发现。ROS1基因重排作为一种新发现的NSCLC亚型，其发生率约占NSCLC的1%~2%，优势人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者，这些临床特征与ALK重排的NSCLC患者类似。本文将NSCLC中发现的ROS1融合基因的研究进展及其在NSCLC中的临床、功能和结构特征进行阐述。     

克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效分析

目的：非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移是影响NSCLC患者生存期及生存质量的重要因素,本研究将探讨克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)阳性NSCLC脑转移患者中的疗效。方法：筛选20例ALK阳性NSCLC脑转移患者,给予克唑替尼治疗,观察临床疗效。结果：克唑替尼治疗前基线有脑转移患者,颅内疗效部分缓解(partial response,PR)12例,疾病稳定(stable disease,SD)7例,疾病进展(progressive disease,PD)1例。客观缓解率(objective response rate,ORR)为60%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为95%。中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为6个月(95%CI：3.92~8.08)。结论：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者有效。     

二代测序技术检测650例非小细胞肺癌驱动基因突变

目的 探讨驱动基因在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的突变情况.方法 采用二代测序(next-generation sequencing,NGS)靶向检测,分析650例NSCLC组织中ALK、BCL2L11、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR、KRAS、MAP2K...     

埃克替尼对非小细胞肺癌EGFR 18外显子突变的临床疗效

目的:探讨埃克替尼对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)EGFR 18外显子G719X/E709X/G724S的临床疗效.方法:回顾性分析24例埃克替尼治疗EGFR 18外显子少见突变的NSCLC患者,服用至病情进展或出现不可耐受的毒副作用,比较疗效.结果:24例G719X/E709X/G724S突变患者中G719X突变19例,中位无进展生存时间2.8个月,E709X突变3例,中位无进展生存时间3.1个月,G724S突变2例,中位无进展生存时间3.5个月.G724S突变患者生存时间稍长.复合突变与单纯突变相比,复合突变中位无进展生存时间更长(G719X突变3.3个月Vs.2.6个月,P=0.029;E709X突变7.2个月vs.2.7个月,P=0.225).结论:埃克替尼在EGFR基因18外显子少见突变的疗效上比传统敏感突变未见明显优势,但复合突变比单纯突变临床获益更多.     

吉非替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

随着非小细胞肺癌的发病率不断升高,传统的含铂双药联合化疗的疗效并没有取得令人满意的效果,以吉尼替尼为代表的分子靶向药物对 EGFR突变型NSCLC取得了较好的疗效,鉴于此,进一步研究EGFR基因的突变的情况,寻找与吉非替尼敏感性的其他因素,对于提高NSCLC患者治疗疗效具有重要意义。