组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡的机制

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是一类新的化疗药物,能够有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性,促进组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰,在转录和翻译后修饰水平调控肿瘤靶蛋白及凋亡相关蛋白的表达和降解,活化凋亡信号通路,诱导肿瘤细胞凋亡。HDACi抑制抗氧化蛋白的表达,提高细胞内活性氧的水平,引起细胞的氧化损伤。因此,氧化损伤诱导的细胞凋亡也是HDACi杀伤肿瘤细胞的重要机制。HDACi诱导细胞凋亡机制的发现将进一步促进HDACi在临床治疗中的应用。     

染色质修饰酶在记忆中的作用

学习记忆的形成依赖于转录机制.近年研究发现,染色质修饰在基因表达调节中起重要作用.组蛋白乙酰化和去乙酰化是染色质修饰中最为常见调节方式,参与基因的转录调控.乙酰化可以激活转录,促进记忆的形成.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强突触可塑性,改善记忆损伤.因此,对于染色质修饰的深入研究,不仅有助于阐明记忆形成的分子机制,而且对记忆相关疾病的治疗以及新药物研发也具有重要指导意义.本文主要就组蛋白乙酰转移酶调节基因转录以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进记忆形成的作用机理进行综述.     

Sirtuins家族在DNA损伤修复中的作用

Sirtuins家族蛋白是一类依赖NAD的去乙酰化酶,属于第Ш类去乙酰化酶(HDACs),哺乳动物Sirtuins家族成员共有7个(SIRT1-7),其主要具有去乙酰化酶的活性,可以使多种蛋白发生去乙酰化,进而参与DNA的损伤修复、基因的转录调控、细胞凋亡、代谢及衰老等诸多生物进程。本文主要对Sirtuins家族在DNA损伤修复中的作用及其相关机制进行阐述。     

组蛋白的类泛素化修饰与发育调控研究进展

泛素类泛素在真核生物体内广泛存在,依赖泛素化及类泛素化蛋白的翻译后修饰已经被证实参与很多细胞内的调控进程。组蛋白是染色质的主要成分之一,已经证实的组蛋白泛素类泛素翻译后修饰在基因转录、DNA损伤修复过程中起着重要作用。与组蛋白泛素化研究相比,仅发现很少的组蛋白类泛素化研究,其生理功能,特别是与其他疾病发生的联系还并不是很清楚。文章综述了组蛋白类泛素化修饰对基因转录及DNA损伤修复的调控,并展望了类泛素化修饰在发育调控中的重要作用,为组蛋白类泛素化修饰在生理功能中的研究作用提供思路。     

拟南芥多聚ADP核糖水解酶在ATM和ATR依赖的DNA损伤信号途径中的作用分析

DNA损伤响应是生物体感知DNA断裂并启动DNA修复过程的重要机制,对维护遗传物质的稳定性具有重要的意义.DNA损伤响应机制中有多种蛋白的参与.多聚ADP核糖水解酶(PARG)是参与蛋白质多聚ADP核糖化(poly(ADP-ribosyl)ation)修饰调控过程的一种重要酶,它通过水解去除蛋白质上的多聚ADP核糖来调节靶蛋白质的生理生化活性.目前已知多聚ADP核糖修饰相关蛋白可能通过修饰DNA修复相关蛋白参与DNA损伤反应,但其影响的信号途径和上下游关系并不清楚.本研究通过双突变体构建、遗传以及表达谱分析,揭示了PARG1可能在DNA损伤响应途径关键激酶ATM和ATR的上游,通过调节ATM和ATR的活性来反馈调节DNA损伤信号途径.     

溴结构域蛋白4的结构和功能及其抑制剂在肿瘤研究中的应用

溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extraterminal domain, Bet)家族是表观基因组的调节因子,也是肿瘤细胞生存所依赖的肿瘤相关基因表达的关键驱动因子。溴结构域蛋白4 (bromodomain-containing protein 4, Brd4)是溴域和端外蛋白家族中的一员,通常识别乙酰化组蛋白,并定位于目的基因的启动子或增强子区域,启动并维持肿瘤相关基因的表达。Brd4与多种转录因子调控和染色质修饰密切相关,并参与DNA损伤修复、维持端粒功能,从而维持肿瘤细胞的存活。本文围绕Brd4蛋白的结构、功能及其抑制剂在肿瘤研究中的应用进行综述。     

组蛋白修饰调控衰老过程的机制研究进展

组蛋白(histone)是真核生物染色质的主要蛋白质组分,具有类型多样的翻译后共价修饰,包括乙酰化、甲基化、泛素化、SUMO化、磷酸化等.组蛋白修饰是表观遗传调控网络的重要组成部分,参与调控基因转录、DNA复制和损伤修复等基因组DNA相关的生物学过程.物种的寿命由物种基因组和基因组与环境的相互作用决定.最近的研究表明,组蛋白修饰在多种模式生物衰老过程中呈现动态变化,且特定组蛋白修饰的改变可以延长模式生物的寿命,从而有望为延缓衰老、预防和治疗衰老相关疾病的研究带来新思路.本文总结了近年来组蛋白修饰调控衰老过程的研究进展.     

染色质改构因子BRG1降低UV照射引起的细胞凋亡

生命体的遗传物质基础是DNA分子,多种因素可以作用于细胞内的DNA分子,导致多种类型的DNA损伤。若受损的DNA得不到及时和有效的修复,细胞将走向凋亡或发生变异。染色质改构复合物(chromatin remodeling complex)在基因表达调控和DNA复制等方面扮演着重要角色。依赖ATP的染色质改构复合物SWI/SNF的核心亚基Brahma Related Gene1(BRG1)在染色质结构调整和基因转录调控等多个细胞进程中具有重要作用,仅有有限的文献报道BRG1参与到DNA的损伤修复过程。因此,进一步研究与验证BRG1在调控DNA的损伤修复进而挽救细胞凋亡中的作用十分重要。本文通过利用不同强度的UV照射检测细胞凋亡的情况,初步建立了DNA损伤修复的实验体系。将BRG1表达质粒瞬时转染到SW13(BRG1-/-)细胞系中,并利用30J/m2的UV照射,分别在0h、6h和24h检测细胞早期凋亡程度。结果表明,SW13(BRG1-/-)细胞中瞬时表达BRG1可以明显降低由UV照射引起的细胞凋亡,其中UV照射后24h的细胞表现最明显。我们进一步在HeLa细胞中通过瞬时表达BRG1验证了上述结果。由于BRG1通过染色质改构在基因的转录调控、复制和重组等方面起着重要的作用,我们推测BRG1可能通过染色质改构参与了DNA的损伤修复过程,进而影响了细胞凋亡。     

组蛋白乙酰转移酶GCN5参与调控代谢性疾病的分子机制

GCN5是首个在酵母中被克隆和鉴定的组蛋白乙酰转移酶,属于GCN5相关N-乙酰基转移酶超家族成员,具有赖氨酸乙酰转移酶的活性。GCN5主要分布在细胞核内,由可识别组蛋白乙酰基团的溴结构域和具有催化活性的组蛋白乙酰转移酶结构域及N末端结构域组成,其引起的赖氨酸残基的乙酰化修饰能增强组蛋白与DNA的结合力,进而影响基因的转录,参与调控细胞增殖、分化、细胞周期以及DNA损伤/修复等诸多生物进程。近年的研究发现,GCN5可通过对组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰,参与调控肝糖原合成、脂肪生成和成骨细胞分化等。本文重点就GCN5的分子结构、酶活性及其在糖尿病、肥胖、骨质疏松等不同代谢相关疾病中的作用及其分子机制进行综述,对GCN5调控细胞代谢及活性氧生成的机制进行总结,对靶向GCN5的代谢性疾病的治疗前景进行展望。     

肿瘤MDR1基因表观遗传调控及其对宫颈癌的启示

多药耐药是肿瘤细胞化疗失败的重要原因,多药耐药基因1过度表达P-gP是产生耐药的主要机制,表观遗传通过对DNA的甲基化和组蛋白脱乙酰化的修饰来调节MDR1基因的转录.应用化学物质可以逆转MDR1基因的过度表达,提高化疗敏感性,这将为癌症治疗提供新策略,也为宫颈癌的治疗提供新思路.     

组蛋白H2B单泛素化参与DNA损伤修复的调控机制

作为一种重要的组蛋白修饰形式,H2B的单泛素化(uH2B)广泛地参与DNA复制、基因的表达与转录、DNA损伤修复及异染色质维持等生物学事件.在裂殖酵母中,H2B的单泛素化发生在其羧基端的119位赖氨酸(K119),并依赖于Rhp6/Bre1泛素连接酶复合体.研究表明,uH2B通过破坏H2A/H2B二聚体的结构促进mRNA在转录过程中的延伸,同时促进H3K4的三甲基化激活基因的表达及参与DNA损伤修复.本研究发现,Rhp6能够对核糖核苷酸还原酶抑制基因(Spd1)位点进行活跃的染色质修饰,促进H2B的单泛素化并抑制基因表达,从而促进dNTP的合成并调控DNA复制及损伤修复.重要的是,本研究发现,该过程不依赖于H3K4而决定于H3K9的三甲基化.同时uH2B直接在DNA双链断裂位点富集,通过改变染色质的结构参与DNA损伤修复,该过程中可能存在其他更为复杂的分子机制.     

组蛋白乙酰化修饰异常与阿尔兹海默病

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以老年斑和神经纤维缠结为病理特征的慢性中枢性神经系统退行性疾病。在DNA编码序列不变的情况下,通过影响基因转录活性(如DNA可接触性、转录因子及调节因子的酶活性等)调控基因表达水平的表观遗传调控在疾病发生中的作用越来越受到重视。研究显示,表观遗传调控在AD病理机制中起重要作用,其中组蛋白乙酰化修饰异常可能与AD发生发展密切相关。现结合组蛋白乙酰化/去乙酰化的发生过程机制,概述组蛋白乙酰化修饰与AD发病机制相关的研究进展。     

组蛋白翻译后修饰在卵巢功能调控中的作用

卵巢是雌性哺乳动物的生殖器官,担负着产生成熟卵子和分泌性激素的功能。卵巢的功能调控涉及细胞生长和分化相关基因的有序激活和抑制。近年研究发现组蛋白翻译后修饰因可影响DNA复制、损伤修复及基因转录活性,且一些调节组蛋白修饰的酶为转录因子相关的共激活因子或共抑制因子,在卵巢功能调控和相关疾病发生和发展中起重要作用。本文以卵泡发育和性激素分泌与作用的机制为主线,概括常见组蛋白修饰(主要是乙酰化和甲基化)在生殖周期中的动态变化规律及其对重要分子事件的基因表达调控,如组蛋白乙酰化的特殊动态变化对卵母细胞减数分裂的阻滞与恢复意义重大,而组蛋白(尤其是H3K4)甲基化通过调控卵母细胞的染色质转录活性与减数分裂进程影响其成熟,排卵前组蛋白乙酰化或甲基化亦可促进类固醇激素的合成与分泌等。最后简述了异常组蛋白翻译后修饰在两种常见卵泡发育障碍性疾病(早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征)发生和发展中的作用。本综述将为理解卵巢功能的复杂调控机制和探索相关疾病的潜在治疗靶点提供有益参考。     

组蛋白乙酰化与癌症

由于组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变,在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用,这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等,其中组蛋白乙酰化尤为重要.组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）参与决定组蛋白乙酰化状态.HAT通常作为多亚基辅激活物复合体的一部分,催化组蛋白乙酰化,导致染色质结构的松散、激活转录;而HDAC是多亚基辅抑制物复合体的一部分,使组蛋白去乙酰化,导致染色质集缩,并抑制基因的转录. 编码这些酶的基因染色体易位易于导致急性白血病的发生.另一方面,已经确定了一些乙酰化修饰酶的基因在染色体上的位置,它们尤其倾向定位于染色体的断裂处.综述了HAT和HDAC参与的组蛋白乙酰化与癌症发生之间关系的最新进展,以期进一步阐明组蛋白乙酰化修饰酶的生物学功能以及它们在癌症发生过程中的作用.     

组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性及神经退行性疾病中的作用

突触可塑性是学习与记忆的分子机制之一。表观遗传调控在突触可塑性过程中起着重要作用。通过组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰化酶对组蛋白进行修饰是其中一种主要方式。组蛋白乙酰化修饰可以激活转录、活化相应位点和信号分子,影响突触可塑性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗神经退行性疾病的过程中,发现可以增强突触可塑性,改善记忆损伤。因此,现就组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性中的作用机制及其与相关神经退行性疾病发生发展的联系进行综述。     

乙酰转移酶Tip60在转录调控及DNA损伤应答中作用的研究进展

Tip60(Tat-interactive protein)是进化上极为保守的乙酰转移酶,它在细胞周期阻滞、凋亡、DNA损伤修复等众多生理学过程中都发挥着重要的作用.作为许多转录因子的共调节因子,Tip60既可以激活也可以抑制特定基因的转录.当发生DNA损伤时,它被招募到损伤位点,参与DNA损伤应答的感受、信号转导和修复过程中.除此之外,Tip60还与许多病理过程有关,尤其是在肿瘤发生中起着关键作用.     

果蝇组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC3选择性调控形态发生素靶基因转录

在真核细胞中,组蛋白的乙酰化状态对于基因转录的正常进行具有重要的调控作用。组蛋白的乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)执行,这种修饰是动态的、可逆的,负责去乙酰化修饰的酶是组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs),推测HDACs可能通过影响组蛋白的乙酰化状态在基因的转录过程中发挥调控作用。该文以组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC3为对象,研究了它们在果蝇翅膀发育过程中对Wg(Wingless)、Hh(Hedgehog)以及Dpp(Decapentaplegic)信号通路下游靶基因转录的调控作用。结果发现,HDAC1功能缺失可导致Dpp下游靶基因Omb(optomotor-blind)和Hh下游靶基因Ptc(patched)的表达上调。Real-time quantitative PCR(RT-q PCR)结果显示,在HDAC1基因敲除的果蝇中,Ptc、Ci(cubitus interruptus)以及Omb的转录水平增加。HDAC3缺失导致Sal(spalt)的表达上调。RT-q PCR结果证实了HDAC3基因敲除果蝇的Sal转录增加,同时发现Vg(vestigial)的转录下降。而过表达HDAC1或HDAC3对下游靶基因的表达则没有影响。综上所述,该研究表明,HDAC1和HDAC3可以选择性地调控形态发生素下游靶基因的转录。     

从DNA修复机理看细胞癌变的发生机制

DNA损伤是引起基因突变,导致细胞恶性转化的重要原因．DNA损伤的修复过程非常复杂,是与细胞周期调节、DNA复制和DNA转录等生命活动紧密相连的．首先DNA修复需要细胞周期停滞,避免DNA损伤进入子代细胞．其次,参与DNA转录的某些基因产物参与DNA损伤的识别,有利于转录链的优先修复．最后,DNA修复系统NER、MMR参与损伤修复．上述DNA修复过程任何环节的异常,都将造成DNA修复功能减弱,导致某些功能基因突变,从而导致细胞的恶性转化．     

DNA损伤检验点与损伤修复及基因组稳定性

生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化,产生损伤;在长期进化过程中,有机体也相应形成了一系列应对与修复损伤DNA,并维持染色体基因组正常结构功能的机制。其中DNA损伤检验点（DNA damage checkpoint）就是在感应DNA损伤的基础上,对损伤感应信号进行转导,或引起细胞周期的暂停,从而使细胞有足够的时间对损伤DNA进行修复,或最终导致细胞发生凋亡。DNA损伤检验点信号转导途径是一个高度保守的信号感应过程,整个途径大致可以分为损伤感应、信号传递及信号效应3个组成部分。其中3-磷脂酰肌醇激酶家族类成员ATM（ataxia-telangiectasia mutated）和ATR（ataxia-telangiectasia and Rad3-related）活性的增加构成整个途径活化的第一步。它们通过激活下游的效应激酶,Chk2／Chk1,通过协同作用许多其他调控细胞周期、DNA复制、DNA损伤修复及细胞凋亡等过程的蛋白质因子来实现细胞对DNA损伤的高度协调反应。近十几年,随着此领域研究的不断深入,人们逐步揭示了DNA损伤检验点途径发生过程中,各种核心组分通过与不同调节因子、效应因子及DNA损伤修复蛋白间的复杂相互作用,以实现监测感应异常DNA结构并实施相应反应的机制;其中,检验点衔接因子（mediators）及染色质结构,尤其是核小体组蛋白的共价修饰在调控ATM／ATR活性,促进ATM／ATR与底物间的相互作用以及介导DNA损伤位点周围染色质区域上多蛋白复合物在时间与空间上的动态形成发挥着重要的作用。同时,人们也开始发现DNA损伤检验点途径与DNA损伤修复、基因组稳定性以及肿瘤发生等过程之间某些内在的联系。该反应途径在通过协调细胞针对DNA损伤做出各种反应的基础上,直接或间接地参与或调控DNA损伤修复过程,并与DNA损伤修复途径协同作用最终保证染色体基凶组结构的完整性,而检验点途径的改变,则会引起基因组不稳定的发生,包括从突变频率的提高到大范围的染色体重排,以及染色体数量的畸变。如：突变发生在肿瘤形成早期,会大大增加肿瘤发生的几率。文章将对DNA损伤检验点途径机制及其对DNA损伤修复、基因组稳定性影响的最新进展进行综述。