整合素及其信号传导通路

整合素是位于细胞表面的重要黏附分子,通过其双向信号传导通路,介导细胞与细胞外基质及细胞与细胞间的黏附.整合素由胞外域、跨膜域和胞内域3部分组成.胞内域与细胞内信号分子结合,启动胞内一胞外信号传导激活整合素,提高与相应配体亲合力.而胞外域与相应配体结合后,通过胞外-胞内信号传导,调节细胞生存、增殖、黏附、分化功能.近年研究显示,整合素结构功能及信号传导通路异常与多种疾病有关.     

T细胞受体(TCR)信号传递的调控及其功能

T细胞受体介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide),并将胞外识别转化成可向细胞内部传递的信号,通过诱导TCR邻近酪氨酸激酶活化,促进信号传递复合物组装,活化下游MAPK、PKC以及钙离子等信号途径,最终活化相应的转录因子,调控效应蛋白分子的表达,完成T细胞的活化。TCR信号传递过程受到不同类型调控分子的调控,这些具有调控功能的分子形成了一个复杂的调控网络来精细调控TCR信号的起始、强度及终止。     

黏着斑激酶与肿瘤侵袭转移

黏着斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶,在肿瘤细胞的侵袭和转移中起着重要的作用。FAK是整合素介导的或生长因子受体诱导的调节细胞迁移的信号通路的关键组分。FAK通过与相关分子作用可以调节细胞骨架重构、胞外基质降解、细胞黏附更新以及质膜突出,进而参与肿瘤细胞的运动等多个过程,所以FAK与肿瘤发展的关系已经越来越受到重视。     

整合素活化及其介导的黏着斑成熟与肿瘤转移

整合素是一类由α和β两个亚基组成的异源二聚体单次跨膜细胞黏附分子,通过与其对应配体相互作用,介导细胞与细胞、细胞与胞外基质之间的黏附,同时可以将细胞外信号传递至胞内,并招募一系列胞内蛋白与整合素胞内段结合,在细胞膜上形成超分子结构,激活下游信号。整合素的活化进程伴随着其胞外结构域由折叠构象转变为伸展构象以及胞内结构域的彼此分离。在细胞迁移过程中,整合素参与黏着斑的形成,连接胞外基质和细胞骨架,传递胞内-胞外的力学信号驱使细胞迁移。肿瘤微环境介导的整合素活化可促进多种类型细胞向肿瘤部位迁移,共同实现血管生成及肿瘤转移。本文对整合素的活化过程,其介导黏着斑动态变化引发的细胞迁移及对肿瘤转移的影响进行综述。     

Notch信号通路在血管损伤修复中的作用

Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路,其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官。血管损伤后,Notch信号通路分子表达改变,引起内皮细胞（endothelial cell,EC）和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）表型改变,其增殖、迁移、抗凋亡等能力也随之变化,从而参与血管的损伤修复。Notch信号通路能够促进EC和VSMC增殖以及VSMC迁移至内膜,并提高其存活能力,凶此能够促进新生内膜的形成。     

调控纤连蛋白表达的信号通路

纤连蛋白(fibronectin,Fn)作为细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中重要的黏附分子之一,通过与细胞膜上的整合素受体结合,在调节细胞黏附、迁移、增殖等过程中发挥着重要作用。Fn的异常表达与伤口愈合、肿瘤转移、组织器官纤维化等密切相关。Fn的表达受到复杂的细胞信号通路网络调控,其中包括MAPK、TGF-β1/Smad、PKC、JAK/STAT及JNK/NF-κB/NADPH/ROS等。该文对调控Fn表达的信号通路及分子作一综述,旨在全面了解Fn参与机体对环境变化的适应机制及与Fn表达异常相关疾病的分子机理。     

DC-SIGN与mCEACAM1a分子相互作用调控鼠冠状病毒复制

树突细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素分子(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin,DC-SIGN)和肝/淋巴结特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素分子(liver/lymph node-specific intercellular adhesion molecules-3-grabbing non-integrin,L-SIGN)是钙离子依赖的C型凝集素受体,通过识别病毒粒子表面含甘露聚糖或果糖寡聚糖的分子介导病毒进入细胞,但其在调节病毒复制中的作用较少被关注。本研究通过建立稳定表达DC-SIGN和L-SIGN及其功能域嵌合体的细胞系,分析两者过表达对鼠冠状病毒复制的影响。结果显示,L-SIGN比DC-SIGN更能显著抑制病毒复制,这种差异与两者胞内区序列和基序组成不同有关;鼠冠状病毒感染导致细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号通路分子磷酸化下调,过表达DC-SIGN和L-SIGN可抑制这种下调趋势。在没有鼠癌胚抗原相关细胞黏附分子1(mouse carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1,mCEACAM1)存在时,DC-SIGN不能介导病毒感染。这些结果提示,DC-SIGN通过与mCEACAM1a分子相互作用和调节细胞信号通路分子功能以调控鼠冠状病毒复制。     

整合素去活化的调控机制

整合素(integrin)是一类重要的细胞表面黏附分子,是由α和β两个亚基通过非共价键组成的异源二聚体,对于免疫反应、免疫细胞的组织定位、凝血、组织愈伤、癌细胞转移以及组织和器官的发育等都至关重要。整合素的功能依赖于对其配体结合的亲和性及其所介导的信号转导的动态调控,整合素活化受阻或是过度活化都会引发多种疾病。目前,对整合素的活化机制的了解比较深入,研究发现,整合素活化的最终步骤是由talin和kindlin等胞内调控蛋白结合β亚基胞内段引起的;但是对于调控整合素去活化的机制了解较少。该文重点介绍了负调控整合素活化的蛋白分子及相关分子机制。     

ILKAP在肿瘤发生发展中的作用

整合素连接激酶相关磷酸酶（ILKAP）是蛋白磷酸酶2C（PP2C）家族的新成员,初步的研究结果显示,这是一种与细胞凋亡信号通路密切相关的磷酸酶.ILKAP广泛表达于人体组织中,在骼肌、肾脏、肝脏中有高水平的表达.介导细胞凋亡是ILKAP的主要生理功能,因而与肿瘤的发生、发展密切相关.ILKAP主要通过负调控整合素激酶信号通路,以及正调控c-Jun氨基末端激酶/促分裂原活化蛋白激酶（JNK/MAPK）信号通路而发挥作用.另外,在很多肿瘤细胞中,存在ILKAP基因的杂合性缺失或突变体,使ILKAP不能正确表达,从而不能介导肿瘤细胞的凋亡.     

细胞外基质弹性通过FAK-Raf信号通路负反馈调控Integrin的活性

细胞外基质弹性对细胞的迁移、周期、增殖、分化等功能均具有重要影响,尤其是对干细胞的分化命运具有重要调控作用.迄今为止,人们对这一现象背后的机理还远未认识清楚.整合素(integrin)作为细胞黏附分子,被认为是位于多种力学信号转导通路起点的力学传感器.本实验室在之前的工作中观察到细胞外基质弹性显著改变了β1 integrin的活化状态、亚细胞定位等.然而,细胞外基质弹性对β1 integrin活化水平的调节机制还不清楚.本文利用特异性识别β1 integrin活性构象的单克隆抗体观察到:a.与硬基底相比,较软的细胞外基质能够诱导骨髓间充质干细胞中活化的β1 integrin水平升高;b.较硬的细胞外基质能明显上调FAK-Raf-MEK-ERK通路的活性;c.抑制FAK-Raf信号通路能挽救较硬细胞外基质上较低的β1integrin活化水平.这些结果提示,较硬的细胞外基质可能通过激活FAK-Raf信号通路负反馈调控integrin的活性.综上所述,本文发现了一种细胞外基质弹性对integrin活化水平及其下游信号的调控方式,为理解细胞对基质弹性的感知机理提供了一个新的线索.     

整合素的活化调控

整合素家族是介导细胞与细胞外基质作用的最主要分子,不仅可以识别细胞外环境将信号传到细胞内,还可以通过来自细胞内的信号调节整合素和配体的亲和力,这个过程也就是整合素的活化。本文主要阐述了整合素的活化在生理过程中的重要作用、整合素活性调节的结构基础以及细胞内的信号通路和结合蛋白对整合素活性的影响。     

综述与专论: 免疫突触形成的生物学特点及其光学成像研究

免疫突触(immunological synapse,IS)是抗原提呈细胞与T细胞免疫识别时,多种分子参与、分阶段不断变化的过程,涉及黏附分子、细胞因子、信号传导分子、细胞骨架蛋白等多分子的聚集或离散．其形成不仅促进T细胞和抗原提呈细胞的稳定接触,而且激活T细胞信号传导途径,促进T细胞的活化和增殖．对IS的研究可以从分子水平解释免疫激活、免疫耐受、病原微生物感染与免疫细胞相互作用的机制,为进一步揭示疾病发生的分子机制,寻求疾病防治的靶向分子提供新的思路．近年来,光学成像的发展为可视化研究IS形成与T细胞活化的关系提供了有力帮助,为研究生理病理状态下的免疫应答提供了有力工具．     

免疫突触形成的生物学特点及其光学成像研究

免疫突触(immunological synapse,IS)是抗原提呈细胞与T细胞免疫识别时,多种分子参与、分阶段不断变化的过程,涉及黏附分子、细胞因子、信号传导分子、细胞骨架蛋白等多分子的聚集或离散.其形成不仅促进T细胞和抗原提呈细胞的稳定接触,而且激活T细胞信号传导途径,促进T细胞的活化和增殖.对IS的研究可以从分子水平解释免疫激活、免疫耐受、病原微生物感染与免疫细胞相互作用的机制,为进一步揭示疾病发生的分子机制,寻求疾病防治的靶向分子提供新的思路.近年来,光学成像的发展为可视化研究IS形成与T细胞活化的关系提供了有力帮助,为研究生理病理状态下的免疫应答提供了有力工具.     

CD28协同刺激信号传导的研究进展

T细胞表面分子CD28介导的协同刺激信号在T细胞的激活、增殖、抗凋亡及促进多种细胞因子的分泌中起重要作用。有关其活化信号在T细胞内的传导巳成为免疫研究的热点,近年的研究表明,CD28在T细胞内可通过多种信号传导分子,如P13K、GRB2、A-SMase、PKC-θ等传导活化信号,亦可通过ITK、MKP等传导活化抑制信号,从而调控T细胞的活化,增殖等作用。     

ILK—整合素信号传导通路中的关键激酶

胸外基质与细胞的相互作用主要由整合素介导。由整合素介导的机械和生化信号调控胞浆激酶、生长因子受体、离子通道的活性并掏胞内肌动蛋白细胞骨架的组装。众多由整合素介导的信号传导通路最后可归于对细胞周期的调节、决定细胞存活或死亡、增殖或者退出细胞周期和分化。近年的研究发现,整合素连接激酶（inte-grin-linked kinase,ILK）在这些信号传导通路中具有关键作用。     

细胞微环境对免疫细胞黏附与迁移的调控

免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节,在机体免疫监视以及稳态维持中发挥重要作用,甚至参与到癌细胞转移的过程中。免疫细胞在血管内皮表面的滚动、活化、稳定黏附和定向迁移依赖整合素功能,并受到细胞微环境,包括生物微环境、化学微环境以及物理微环境的多因子协同作用和调控。细胞微环境的紊乱往往导致免疫细胞黏附与迁移的异常,引发炎症性疾病,甚至肿瘤。将对细胞微环境通过整合素调控免疫细胞黏附与迁移进行概述,重点介绍生物微环境、化学微环境和物理微环境对免疫细胞黏附与迁移的调控机制。     

浅谈发热促进机体免疫的机制

发热是生物体在进化上高度保守的应对感染和损伤的防御机制,可以有效地激活免疫系统来清除病原体从而维持机体免疫稳态,但其具体分子机制尚不明确。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所陈剑峰研究团队的最新研究成果揭示,发热可以通过热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)诱导α4整合素活化并激活细胞迁移相关信号通路,从而促进免疫细胞迁移到淋巴结和炎症部位。该成果首次系统地阐明了Hsp90-α4整合素信号轴作为热敏感受通路促进T淋巴细胞及其他α4整合素阳性表达的免疫细胞定向迁移的分子机制,并为α4整合素相关疾病的治疗及药物的筛选提供了新的思路。     

黏着斑激酶信号通路在细菌侵入非吞噬细胞中的作用

细菌对宿主细胞的黏附和侵袭是引发传染病的重要步骤。细菌在黏附的过程中,其表面结构或特殊黏附分子和宿主细胞表面受体相互作用激活黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK),通过FAK/Src-Cortactin-Arp2/3通路和FAK/PI3K-Rac通路调控细胞骨架重排,促进细菌侵入非吞噬细胞。为了深入探讨细菌侵入非吞噬细胞的整个过程及调控机制,就细菌对非吞噬细胞的黏附、侵入以及细胞FAK信号通路在此过程中的调节作用进行综述。     

整合素连接激酶与肿瘤

整合素连接激酶（integrin—linked kinase,ILK）是一种Ser／Thr蛋白激酶。ILK可以与整合素结合,以依赖于P13K的方式激活,参与多种信号传导通路,包括整合素、生长因子及Wnt信号传导通路。ILK在调节细胞黏附、凋亡、铺展、迁移、生长、细胞周期、肿瘤形成等过程中发挥重要的作用。目前已经发现ILK在多种肿瘤中高表达,包括：神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、甲状腺肿瘤、卵巢癌、结肠癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等。目前国内外大量实验证明ILK和肿瘤密切相关,所以ILK将成为肿瘤基因治疗和肿瘤药物的理想靶位点。     

胞外基质的结构与功能

胞外基质是由细胞合成和分泌的胶原蛋白、非胶原糖蛋白、蛋白聚糖等生物大分子在细胞表面或细胞之间构成的复杂网络结构。胞外基质蛋白的结构与功能受到糖基化、共价交联等翻译后修饰的调控。胞外基质不仅起到结构支撑的作用,而且可作为信号分子结合整合素等细胞表面受体传递信号。胞外基质网络同时结合并调控细胞因子与生长因子信号。胞外基质网络在细胞黏附、细胞迁移、细胞周期、细胞命运决定过程起到重要调控作用,进而调控组织发育与机体稳态的建立与维持。胞外基质网络结构与功能的紊乱将导致癌症、组织纤维化、结缔组织异常等多种疾病的发生。该文将简要介绍胞外基质的基本结构和功能、胞外基质与细胞骨架的交互调控机制及其生理与病理功能。