缺血性中风治疗新策略——靶向神经血管单元

近20年来,对缺血性中风发生后脑细胞不可逆损伤的机制进行了大量的研究,重点探讨了导致神经元死亡的原因以及使神经元抵御死亡的策略。应用溶栓药物的临床经验已经证明早期的再灌注能够改善缺血症状。近来的研究着眼于通过血管和细胞机制来减轻组织损伤,研究血管系统与大脑细胞之间如何相互通讯。基于对血管和神经系统的功能认识,形成了神经血管单元(neurovascular unit)的概念。这一新的研究焦点为中风的研究和治疗带来了新的机遇和挑战。     

性别差异对精神药物作用影响的研究进展

流行病学调查显示精神障碍的患病率、发病率和症状表现等受到性别因素的影响。临床应用中男女患者对精神药物的反应有所不同,以至于有研究反映抑郁症患者中存在性别特定的精神药物使用模式。本文对精神药物因男女生理差异所致药代动力学性别差异进行总结,同时整理了目前临床主流精神药物的药效学相关研究,其中特别关注性激素对精神药物治疗反应的影响。本文对治疗药物监测在临床处理精神药物性别差异反应时的具体作用与必要性进行探讨,以期为个体化合理用药提供参考。     

转录因子Nrf2的神经保护作用及其机制

NF-E2 相关因子2(Nrf2),感受体内反应活性氧(Reactive oxygen species, ROS)变化后,与体内的锚定蛋白Keap1解聚,发生核转位并调控下游多种抗氧化应激蛋白,解毒酶及转运体基因的表达,参与抗氧化应激生理及病理过程。目前,许多研究发现,Nrf2转录调控的下游靶基因可以对抗由脑中风氧化应激引起的神经系统病变,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease), 帕金森病(Parkinson's disease),侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)。本文对近年来Nrf2在神经保护方面的作用及其机制,以及Nrf2作为药物治疗靶点治疗神经退行性病变的最新研究成果进行总结。     

内源性物质代谢对药物代谢处置的影响及机制研究

内源性物质代谢是机体在细胞、分子等水平上对内外因素的应答过程,是机体自有成分对生理、疾病及外源物质作用的反馈。药物代谢处置是药物发挥药效和产生不良反应的前提。不同生理或疾病状态下,内源性物质代谢发生改变势必影响药物代谢处置,进而影响药效及不良反应。国内外研究表明,内源性物质代谢变化,可导致代谢通路中某些中间产物或终产物的含量改变,从而引起药物代谢酶和转运体的变化。本文就内源性糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢及激素等对药物代谢处置的影响及其机制进行综述,以期为不同生理及疾病状态下的临床安全用药和个体化治疗提供借鉴和思路。     

蛋白激酶C在脑缺血再灌注损伤中的作用

缺血性脑卒中以其高发病率、高致残率和高死亡率严重危害着人类健康。缺血性脑损伤的病理生理机制极为复杂,其涉及到许多相关基因和蛋白(如:凋亡易感基因、Bcl-2蛋白家族、谷胱甘肽过氧化物酶及热休克蛋白等)的表达变化。目前FDA认证的治疗缺血性脑卒中的药物仅有重组组织型纤溶酶原激活剂(Recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)一种。其主要原因是缺血性脑损伤是由如炎症、自由基等多种因素导致的,而多数药物仅作用于个别或少数靶点,且副作用明显,导致治疗结果不佳,因此对新型药物的研究和开发成了治疗缺血性脑卒中的重点。研究发现蛋白激酶C(Protein kinase C, PKC)可能参与调节脑缺血再灌注损伤,并有望成为治疗缺血性脑卒中的新靶点。本文就PKC及各个亚型在缺血再灌注损伤中的作用作一系统综述。     

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

对临床药理学一些基本问题研究的思考

临床药理学是研究药物与人体相互作用及其规律的一门学科。临床药理学基本原理在药物的临床研究与评价、药物不良反应监测等方面做了大量工作,取得了明显进展。然而,对临床药理学的共性、关键性和前沿性的基本问题研究更应给予高度关注,在进一步做好常规性临床药理学服务工作的同时,积极加强临床药理学学术问题的探索,为临床安全有效合理用药提供理论支撑。药物相互作用、多药耐药(MDR)、遗传药理学、药物基因组学、药动学/药效学(PK/PD)模型、性别药理学、基于药物作用于人体病理组织细胞的药效学和分子机制的研究等临床药理学的共性、关键性和前沿性问题已引起人们的重视。本文就临床药理学研究的一些基本问题的思考作一简述。     

非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展

非甾体类抗炎药(NSAIDs) 是当今广泛应用的一类药物。目前许多证据表明选择性的环氧化酶-2(COX-2) 抑制剂具有不良心血管作用, 包括增加心肌梗死、中风、心衰和高血压的危险, 对有心血管病史或高心血管疾病危险者上述不良作用可能最为明显。对上述病人, 仅在没有可替代的药物时使用COX-2 抑制剂, 并使用最小的剂量和必需的最短的时间。普通的非选择性的环氧化酶(COX) 抑制剂其心血管安全性也有待更多的证据。因此, 使用NSAIDs 时要注意权衡利弊。     

基于ROS的工业机器人运动规划

ROS是一个开源的机器人操作系统,能够很好的验证各类运动规划算法。通过对该系统的研究,提出一种以ROS为平台在笛卡尔空间下进行运动规划的方法。首先将工业机器人的三维模型转制为ROS中的URDF格式,完成机器人的初步配置。然后使用Move It!工具添加了使用最小二乘迭代的逆解算法,该方法通用性强,且可得到唯一最优解。对于规划过程中的姿态插补,则采用单位四元数法,该方法有效解决了万向节锁死和旋转不平滑等问题。最后让机器人分别沿着直线和圆弧轨迹进行运动仿真,从实验结果可以看出机器人运动轨迹平滑,表明了此方法的可行性。     

麻醉药对发育期神经系统的毒性作用及机制研究进展

麻醉在外科手术中不可或缺,但越来越多的研究证实其对发育期神经系统存在一定的毒性作用,且日益受到社会各界重视。本文就麻醉药物对发育期神经系统毒性作用的临床前研究及临床研究进行了简单的介绍,并从分子机制（钙稳态失衡、tau蛋白磷酸化、m6a基因修饰）、亚细胞结构（突触可塑性受损、线粒体功能障碍）、神经细胞凋亡、脑整体功能等几个方面对其机制进行阐述,为临床指导麻醉药物的使用提供依据,以提高婴幼儿麻醉的安全性。     

姜黄素对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制研究进展

缺血性卒中是全球死亡和致残的主要原因，恢复脑组织的血流量（再灌注）是目前最有效的治疗方法。然而，再灌注后，脑组织中过量活性氧的产生，炎症细胞异常募集，炎症因子过量释放，细胞自噬，线粒体功能障碍，钙稳态失调，内质网应激，谷氨酸兴奋性毒性，细胞凋亡及血脑屏障破坏等病理机制会进一步加重细胞损伤和死亡，最终影响神经功能恢复。大量的研究表明姜黄素可通过抑制脑缺血再灌注损伤的多种病理机制而发挥显著神经保护作用，最终改善脑循环，减少梗死体积，减少脑水肿，促进血脑屏障修复，改善神经功能。因此，姜黄素可通过减轻脑缺血再灌注损伤而改善神经功能，具有补充现有缺血性卒中治疗方法的潜力。     

脐带血移植治疗缺氧缺血性脑损伤和缺血性脑卒中的研究进展

人脐带血(human umbilical cord blood,HUCB)富含丰富的未成熟干细胞,这些干细胞具有修复受损组织的潜能。HUCB干细胞移植在动物模型中可以产生多种作用:神经保护、神经再生、抗炎、血管再生等作用。目前HUCB干细胞移植已被用于治疗血液系统疾病,其还可以用于神经系统疾病,并已在基础研究方面取得较大进展。本文简要讨论HUCB移植的治疗机制及在缺氧缺血性脑损伤和缺血性脑卒中的研究进展。     

PNPLA2基因多态性与中国汉族2型糖尿病患者缺血性脑卒中的相关性研究

目的: 探讨脂肪甘油三酯脂酶基因PNPLA2 rs1138693(T>C,L481P)多态性与中国汉族人群2型糖尿病患者缺血性脑卒中发生风险的相关性。方法: 病例对照研究共纳入368例中国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者(139例T2DM缺血性脑卒中患者和229例T2DM非缺血性脑卒中患者作为对照组),利用Taqman探针实时聚合酶链式反应TaqMan MGB Real-time PCR对PNPLA2 rs1138693(T>C)进行基因分型,并采用SPSS 20.0进行统计分析。结果: 对照组和缺血性脑卒中组患者临床资料中的年龄、性别、血压和同型半胱氨酸水平存在统计学差异(P<0.05)。缺血性脑卒中组患者PNPLA2 rs1138693位点的 CC基因型频率和C等位基因频率显著低于对照组(基因型频率:P=0.033;等位基因频率:P=0.011)。Logistic回归分析发现,在加性、显性和隐性遗传模型下,PNPLA2 rs1138693等位基因C是T2DM患者进展为缺血性脑卒中的保护因素(P<0.05)。结论: PNPLA2 rs1138693基因多态性与中国T2DM患者发生缺血性脑卒中的易感性有关,携带rs1138693 C等位基因的T2DM患者更不容易进展为缺血性脑卒中。     

白三烯B4、颈动脉斑块性质与进展性缺血性脑卒中相关性

目的: 探讨白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)、颈动脉斑块性质与进展性缺血性脑卒中相关性。 方法: 选取2014年1月至2016年1月于本院接受治疗的80例进展性缺血性脑卒中为进展组,按照随机数表法选择同期入院治疗的80例非进展性的缺血性脑卒中患者为非进展组,同时选取同期入院非脑卒中患者80例为对照组。对三组患者入院不同时间点血清LTB4进行检测记录,并对组间、组内进行比较,对具有统计学差异的指标行多因素Logistic回归分析,研究进展性缺血性脑卒中的相关风险因素。结果: 进展组在入院时及入院后不同时间点LTB4水平均高于非进展组及对照组（P<0.05）。在颈动脉硬化亚组中,进展组中不稳定斑块所占比率明显高于非进展组和对照组（P<0.05）,且不稳定斑块组LTB4水平均高于稳定斑块组和无斑块组（P<0.05）。在进展组中,中重度进展组在入院时、入院第3天、入院第7天LTB4表达水平较轻度进展组高（P<0.05）。非条件Logistic回归分析显示异常升高的血清LTB4水平和颈动脉不稳定斑块与进展性脑卒中的发生发展存在相关性（P<0.05）。 结论: LTB4、颈动脉斑块能够影响进展性缺血性脑卒中的发生和发展,是进展性缺血性脑卒中的危险因素,临床上LTB4浓度及颈动脉不稳定斑块可作为进展性缺血性脑卒中早期预测指标。     

动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者血浆中TMAO与Lp-PLA2水平的相关性研究

目的: 探讨动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者血浆中氧化三甲胺（TMAO）与脂蛋白相关磷脂酶（Lp-PLA2）水平的相关性。方法: 选择发病72 h内的动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者80例为病例组,同时选取门诊健康体检者40例为对照组,采用彩色多普勒超声检测颈动脉粥样硬化严重程度;采用酶联免疫法（ELISA）检测血清TMAO与Lp-PLA2水平,采用日立7180全自动生化分析仪检测血脂。对比分析两组TMAO、Lp-PLA2水平及血脂差异和相关性。结果: 病例组血清TMAO、Lp-PLA2水平明显高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;病例组患者血浆TMAO与Lp-PLA2呈正相关（r=0.745,P<0.05）,TMAO、Lp-PLA2与三酯甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标无明显相关性（P>0.05）;颈动脉重度狭窄组的TMAO、Lp-PLA2水平高于中度组和轻度组（P<0.01）;TMAO水平与颈动脉狭窄程度呈正相关（rs=0.763,P<0.01）,Lp-PLA2水平与颈动脉狭窄程度呈正相关（rs=0.732,P<0.01）。结论: TMAO、Lp-PLA2参与了动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的发病过程,颈动脉粥样硬化严重程度不同的缺血性脑卒中患者TMAO、Lp-PLA2水平不同,TMAO、Lp-PLA2可能是动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的一个潜在血清标志物。     

VEGF和MMP-9与缺血性脑卒中关系的研究进展

缺血性脑卒中具有极高的发病率、致残率和致死率,在危害身体健康的同时,给家庭甚至社会经济及国民生存质量带来了沉重的负担。近些年来,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)在缺血性脑卒中的研究成为国内外新的热点。一系列研究显示,缺血性脑卒中事件一旦发生,受累的颅内动脉所支配区域的脑组织出现缺血、缺氧,在低氧刺激及炎性介质的作用下VEGF和MMP-9表达上调,两者的表达水平与神经功能缺损程度及梗死面积密切相关,参与缺血性脑卒中的发展过程及血管新生,可评估患者病情严重程度及预后。     

抗氧化应激在高血压治疗中的应用

高血压是最常见的心血管疾病之一。近年来大量研究表明,氧化应激是血管损伤的主要原因,可能是导致高血压的重要病理机制。活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)水平的升高,导致氧化应激水平增加,诱导血压升高。高血压进一步促进ROS生成,导致组织氧化损伤。近年来抗氧化应激在心血管疾病治疗中的应用引起了国内外众多研究者关注,并且抗氧化应激在高血压治疗的临床应用方面取得了一定成效。本文主要就氧化应激导致高血压的机制及抗氧化应激治疗展开综述。     

SNI小鼠中调控ROS对疼痛和脊髓Pink1蛋白的影响及机制研究

目的:观察C57/BL6小鼠坐骨神经分支选择性损伤（spared nerve injury,SNI）后降低氧化应激反应对机械痛和脊髓中Pink1的表达影响,并探讨神经性疼痛中氧化应激对Pink1的可能的作用机制。方法:取60只小鼠,随机分为对照组（Control）、假手术组（Sham）、手术组（SNI）、SNI+Saline、SNI+苯亚甲基叔丁基氮氧化物（phenyl-N-tert-butylnitrone,PBN）5组。Control组不作任何处理,Sham组切开皮肤,分离出坐骨神经三支分支后缝合皮肤;SNI组游离并保留腓肠神经分支,结扎并切断胫神经;分别于14 d之后进行机械痛阈值检测。测定行为学后SNI组分别注射生理盐水（0.9%NaCl）和PBN。进行行为学测定,并分别检测氧化应激（GSH、SOD）水平;Western blot法检测腰段脊髓蛋白水平Pink1的表达变化。结果:SNI组与Control和Sham组相比,机械痛阈值显著降低,差异具有统计学意义（P<0.001）;SNI组腰段脊髓ROS水平升高（P<0.05）,注射PBN后ROS水平降低（P<0.001）;SNI小鼠中Pink1在蛋白水平表达增多（P<0.001）,降低ROS后脊髓中Pink1在蛋白水平表达降低（P<0.01）。结论:神经病理痛中降低线粒体内ROS水平则会改善小鼠神经性疼痛,靶向减少ROS的产生和改善Pink1有助于神经病理痛的治疗。