靶向抑制肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶在肿瘤预防和治疗中的应用

肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶（BGUSs）是肠道菌群产生的一类重要水解酶,其通过水解内源性和外源性葡萄糖醛酸苷影响肿瘤发生发展以及化疗药物的疗效（药效/毒性）。近年来,越来越多的研究尝试通过抑制肠道BGUSs降低患癌风险和减轻化疗药物引起的毒副作用。但由于BGUSs具有基因和结构的多样性、生理病理功能的复杂性以及对特定抑制剂响应的差异性,表征介导特定疾病或药物不良反应的BGUSs并发展有效的选择性抑制剂面临巨大的挑战。本文概述了BGUSs的结构和功能的最新进展,汇总了近年来在BGUSs介导的致癌物和肿瘤化疗药物代谢方面的发现、BGUSs抑制剂的研发及其预防肿瘤和缓解化疗药物不良反应的临床前研究结果,并讨论了将抑制BGUSs作为肿瘤预防和药物治疗新策略的前景。     

班布特罗对哮喘豚鼠淋巴细胞核因子-κB 表达的影响

目的:探讨β2-受体激动剂班布特罗(bambuterol)对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF) 淋巴细胞核因子-κB (NF-κB) 表达的影响。方法:用卵白蛋白(ovalbumin, OA) 建立豚鼠哮喘模型, BALF 分离淋巴细胞, 采用免疫组化染色方法观察淋巴细胞NF-κB 表达, 酶联免疫吸附(ELISA) 法测定淋巴细胞胞浆IκB 含量及BALF 中白细胞介素-10(IL-10) 水平。结果:与模型组相比, 班布特罗可显著增加BALF 中IL-10 水平及淋巴细胞胞浆IκB 含量(P <0.05), 降低NF-κB 胞核阳性细胞百分比(P <0.05), 而且这一作用可被β2-受体阻断剂普奈洛尔拮抗;但IκB 含量及IL-10 水平仍低于正常对照组(P <0.05), NF-κB 胞核阳性细胞百分比仍高于正常对照组(P <0.05) 。Pearson 相关分析显示NF-κB 与IL-10 之间呈明显负相关关系(r =-0.570, P <0.01) 。结论:班布特罗通过抑制IκB 降解和增加IL-10 水平, 从而抑制淋巴细胞NF-κB 表达, 这可能是其抑制哮喘气道慢性炎症的机制之一。     

核转录因子κB 活化途径干预对肝细胞癌变的影响

肝癌发生是一多中心、多病因、多阶段的发展过程。本文对NF-κB 活化途径干预与肝细胞癌变关系的研究进展进行简单的综述。NF-κB 的过度表达参与了肝癌的发生、发展。NF-κB 表达的进行性增加, 可反映肝细胞的早期癌变。而抑制NF-κB 的活性可干预肝细胞恶性转化过程, 可能成为肝癌治疗的新方向。     

中药解热作用研究进展

发热是机体受到感染和炎性疾病的标志,持续高热会导致细胞变性,引发多器官功能损伤,严重时会影响大脑神经及组织功能。虽然发热过程常见而又普通,但其病理机制涉及多个信号通路,如核转录因子κB信号通路、Toll样受体4信号通路等。大量研究表明,传统中药复方及其活性组分可以降低血清中炎性因子（TNF-α、IL-1β及IL-6）及下丘脑体温调节介质（PGE2、cAMP）,抑制NF-κB信号通路,有效抑制体温病理性升高。本文总结PubMed与中国知网数据库中相关文献,就中药活性成分及复方解热作用进行系统阐述,以期为利用传统中药治疗发热,挖掘新型退烧药物提供理论依据及研究思路。     

CYP1B1遗传多态性与个体化治疗

CYP1B1是细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450s）家族成员,作为I相代谢酶,主要通过催化性激素、脂肪酸、维生素、褪黑素及外源性化学物质和药物的代谢,参与人体组织正常结构和生理功能的维持。研究发现,CYP1B1基因多态性会影响其蛋白表达水平和酶活性,对其催化的代谢过程产生影响,尤其是对性激素和外源物质的代谢过程的改变,与青光眼、各类癌症的发生发展及治疗密切相关。研究CYP1B1参与的机体代谢途径及基因多态性对其影响,有利于深入了解代谢途径的改变在相关疾病发生发展和药物治疗中的作用,加深对癌症、青光眼等疾病的认识,促进从基因层面检测和评估相关疾病的发生风险和预后,从而实现疾病的预防和早期发现,为个体化治疗提供依据,改善患者生存质量,延长生存期。本文拟就近五年CYP1B1参与的主要代谢途径及基因多态性对其影响的研究进展作一综述。     

温郁金二萜类化合物C对脂多糖所致人胃腺癌SGC7901细胞NF-κB活化和炎症因子分泌的影响

目的: 研究温郁金二萜类化合物对脂多糖(LPS)诱导的人胃腺癌SGC7901细胞中炎症因子(TNF-α、IL-1β)分泌影响,并探讨其可能分子机制。方法: 以 10 mg/L 的LPS刺激体外培养的SGC7901细胞为炎症模型。酶联免疫法测上清中TNF-α、IL-1β分泌量,蛋白质印迹法检测P65、NF-κB抑制蛋白(IκBα)表达,细胞免疫荧光法检测NF-κB P65蛋白核易位。结果: LPS明显诱导人胃腺癌SGC7901细胞TNF-α、IL-1β分泌,P65蛋白生成增多,并大量易位于细胞核;IκBα蛋白降解增多。温郁金化合物抑制LPS诱导的IκBα蛋白降解及P65核易位。结论: 温郁金二萜类化合物可能通过抑制NF-κB活化来实现抗炎作用。     

联用芝麻素和维生素E抑制PI3K/AKT信号通路改善自发性高血压大鼠的左室纤维化

目的：观察芝麻素（Ses）和维生素E（VitE）联用对自发性高血压大鼠（SHRs）左心室纤维化的影响，并探讨其可能机制。方法：14周龄雄性SHRs随机分为Ses和VitE联用组（160+10 mg·kg-1·d-1、Ses组（160 mg·kg-1·d-1）、VitE组（10 mg·kg-1·d-1）及SHRs组，另设正常对照WKY组，每组7只，1次/d持续灌胃给药10周。采用尾袖法测定大鼠给药前和给药10周后的收缩压。末次给药后取左心室，计算脏器指数，Masson染色观察胶原沉积，分析心肌胶原容积分数（CVF），Western blot 观察Ⅰ型胶原（collagenⅠ）、Ⅲ型胶原（collagen Ⅲ）、转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、蛋白激酶B（AKT）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）蛋白的表达。结果：SHRs+Ses+VitE组的收缩压、HW/BW、LVW/HW、CVF明显下降，且下降幅度分别高于SHRs+Ses和SHRs+VitE组（P<0.01或P<0.05）。SHRs+Ses+VitE组的collagenⅠ、collagen Ⅲ、TGF-β1、CTGF、MMP-9、TIMP-1、p-AKT和PI3K蛋白表达明显下降，且下降幅度分别高于SHRs+Ses和SHRs+VitE组（P<0.01或P<0.05）。 结论：联用芝麻素和维生素E通过抑制AKT/PI3K信号通路的激活，减少TGF-β1、CTGF、MMP-9及TIMP-1表达，从而发挥降压和改善左心室纤维化的作用。     

布地奈德对哮喘大鼠IKK/NF-κB 信号通道影响的实验研究

目的: 观察布地奈德混悬液(Bud, 商品名:普米克令舒)对哮喘大鼠肺组织IκB 激酶(IKKβ)mRNA表达及核转录因子(NF-κB)活化的影响。方法: 复制哮喘大鼠模型, 分为正常组、哮喘组和布地奈德混悬液雾化组, 用原位杂交法检测肺组织IKKβ mRNA 表达, 免疫组化检测肺组织NF-κBp65 蛋白活性, 双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测血清及支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-5 的浓度。结果: 哮喘组肺组织IKKβ mRNA (0.203 ±0.038)及NF-κBp65(0.256 ±0.063)表达量均显著高于正常组(分别为0.015 ±0.006, 0.034 ±0.008, P <0.01)。布地奈德混悬液雾化组肺组织IKKβ mRNA (0.101 ±0.010)和NF-κBp65(0.062 ±0.014)表达均显著低于哮喘组(P 均<0.01)。结论: 哮喘组肺组织IKKβ mRNA 、NF-κBp65 表达显著增强,Bud 雾化吸入能有效抑制哮喘大鼠肺组织IKKβ mRNA 的表达及NF-κBp65 的活性, 证明Bud 能有效抑制IKK NF-κB 信号通道的活性。     

超细晶硬质合金中VC／Cr3C2对晶粒长大的抑制作用及机理研究

研究了超细晶硬质合金VC／Cr3C2抑制剂作用及抑制机理。研究发现复合添加VC／Cr3C2可以有效抑制WC—10Co合金烧结过程中晶粒的连续长大，合金平均晶粒尺寸为0．5μm，具有较高TRS（横向断裂强度TransverseRuptureStrength）和硬度。TEM和EDS分析发现抑制剂元素的主要存在方式是溶解在粘结相中且分布均匀，未发现抑制剂元素偏聚和第二相析出，说明抑制机理在于抑制剂元素溶入粘结相Co后，显著降低W，C在Co中的溶解度，使液相烧结阶段WC晶粒的溶解一析出过程受到阻碍，从而抑制液相烧结阶段的晶粒连续长大。     

胃泌素在胃肠道肿瘤中的作用及其信号转导途径的研究进展

胃泌素对于胃肠道肿瘤的促进作用已经被很多研究所证实。胃泌素与细胞表面受体结合后,通过一定的信号转导途径来调节某些基因转录与表达,从而促进肿瘤发生与发展。通过对胃泌素在胃肠道肿瘤中作用机制及其信号转导途径研究,有望找到更有效的胃肠道肿瘤治疗方法。     

胎盘组织核因子-κB与妊娠并发症关系研究进展

核因子-κB（NF-κB）是一种细胞内重要的转录因子,调控包括炎症、凋亡在内多种基因的表达,在胎盘中分布广泛。本文对胎盘组织中NF-κB与先兆子痫、HELLP综合征和胎膜早破等妊娠并发症的关系研究进行综述,概括了胎盘NF-κB在这些妊娠并发症发生过程中的作用以及依赖NF-κB途径治疗相关疾病的研究进展,为胎盘相关疾病的深入研究奠定基础,为妊娠并发症疾病的诊治提供新思路。     

加B冷凝管合金HSn70-1B熔铸特点

熔体中B的损失主要在加B后的合金化过程，其次是铸造时熔体的保温过程，在工艺上加强脱氧和覆盖，可以比较合理地控制B含量；在保温铸造过程中B有向表面迁移聚集的倾向；ω(B)=0．013％时，对铸态组织有明显细化作用，高倍组织发现针状相和块状相，B含量较低时，未发现针状相，块状相经电子探针X射线扫描分析，是一种含有合金元素As和其他杂质的富B化合物，熔体对硅砂炉衬侵蚀严重。     

β-异硫氰酸苯乙酯多靶向抗肿瘤作用机制研究进展

全球癌症的发病率逐年攀升,癌症治疗已成为科学界和医学界的重要研究课题。β-异硫氰酸苯乙酯(phenethyl isothiocyanate, PEITC)来源于十字花科植物,是广泛被研究的异硫氰酸酯(isothiocyanate, ITC)家族成员之一。越来越多流行病学和病理学研究证实PEITC可以诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。PEITC通过调节多种分子机制实现其抗肿瘤作用。本文对这些相关文献进行分析整理,对PEITC药物多靶向抗肿瘤作用机制和潜在的分子靶点进行简要综述。     

茵陈术附汤抑制TLR4/NF-κB通路对α-萘异硫氰酸酯诱导肝内胆汁淤积症模型小鼠肝损伤的保护作用

目的: 基于肝细胞Toll样受体4/核因子kappa B(toll-like receptor 4/nuclear factor kappa B, TLR4/NF-κB)通路探讨茵陈术附汤对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)所致肝内胆汁淤积模型小鼠肝损伤保护作用。方法: C57BL/6雄性小鼠灌胃茵陈术附汤,每天一次,连续10 d,于第7天灌胃75 mg/kg ANIT油溶液造模,于第11天上午采集血液和肝脏样本。测定血生化、肝脏病理、肝脏中胆汁酸含量的变化及TLR4/NF-κB通路中相关蛋白表达量。结果: 与模型组相比,茵陈术附汤组肝脏坏死明显好转,炎性细胞浸润有所减少;血浆谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBIL)明显下降,肝脏胆汁酸胆酸(CA)、β-鼠胆酸(β-muricholic acid, β-MCA)、牛磺胆酸(TCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)和牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)含量显著减少;Western blot测定的TLR4和p-NF-κB p65的蛋白表达量显著下降;ELISA检测IL-1β、IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等细胞因子水平明显降低。结论: 茵陈术附汤对ANIT诱导的小鼠肝内胆汁淤积肝损伤有保护作用,其机制可能与其减少肝内胆汁酸淤积,抑制TLR4/NF-κB通路和抑制炎症反应有关。     

硼化物细化γ-TiAl基合金晶粒的机制

研究了不同硼含量对Ti46Al8Nb合金晶粒尺寸的影响,发现硼化物以两种方式从液相中析出:当硼含量较低、冷却速度较快时,硼化物主要存在于枝晶间,说明凝固过程中硼被排出到液相,在β枝晶间最后与枝晶耦合生长形成硼化物;当硼含量较高、冷却速度较慢时,硼化物存在于枝晶干.硼含量对枝晶形态的影响表明,不同硼含量时尽管晶粒尺寸有很大差别,但是合金的枝晶形态和枝晶间距并没有明显的变化,并且在晶粒得到部分细化的Ti46Al8Nb0.4B合金中发现,未被细化的粗大晶粒与周围的细小晶粒的枝晶形态完全相同,并可来自于同一个β晶粒.这些实验结果表明:硼化物对Ti46Al8Nb基合金晶粒的细化作用主要不是通过改变L→β的凝固过程得到的,而是通过影响凝固后的β→α固态相变来实现的.     

槲寄生通过抑制NF-κB活性来诱导人大肠癌HCT116细胞凋亡

目的:探讨槲寄生诱导人大肠癌HCT116细胞凋亡所涉及的信号转导途径。方法:采用MTT法测定细胞的增殖活力,琼脂糖凝胶电泳观察细胞调亡,流式细胞仪进行细胞周期分析,Westernblotting和DIG-EMSA研究细胞调亡途径。结果:槲寄生对HCT116细胞有明显的生长抑制作用,琼脂糖凝胶电泳检测到典型的DNA梯状条带;槲寄生可通过抑制IκBα蛋白磷酸化进而抑制NF-κB;槲寄生可增强羟基喜树碱对HCT116细胞诱导的凋亡作用。结论:槲寄生对HCT116细胞有明显的生长抑制和诱导调亡作用,并且通过抑制NF-κB活性来诱导人大肠癌HCT116细胞凋亡。     

西红花酸对溃疡性结肠炎大鼠模型的作用及其机制研究

目的: 研究西红花酸(crocetin)对2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)/乙醇诱导的大鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的作用及可能机制。方法: 采用TNBS/乙醇混合复制溃疡性结肠炎模型,用不同剂量的西红花酸进行干预。观察大鼠结肠组织形态变化;检测髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)活性;ELISA法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)含量;实时荧光定量PCR(Q-PCR)检测Toll样受体4(TLR4)和核转录因子-κBp65(NF-κBp65)基因的表达;免疫组化分析TLR4和NF-κBp65蛋白的表达。结果: 西红花酸能改善UC大鼠结肠形态及组织病理学变化;西红花酸能抑制MPO活性、降低MDA含量、提高SOD活性;西红花酸能下调TNF-α和IL-1β的含量;西红花酸能降低TLR4和NF-κBp65基因与蛋白的表达。结论: 西红花酸能有效改善溃疡性结肠炎大鼠的结肠炎症反应, 其作用机制与抗氧化、抑制TLR4/NF-κB信号通路等有关。     

靶向抑制CDK4/6的肿瘤治疗基础研究与临床应用进展

周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合,调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态,Rb磷酸化后与E2F转录因子分离,释放的E2F可以自由激活一系列基因表达,参与DNA复制和细胞分裂,从而介导细胞G1/S期转换,影响细胞周期的进程。近年研究发现CDK4/6在多种肿瘤发生和发展过程中起着核心作用,已成为临床多种肿瘤治疗的重要分子靶点。本文将对CDK4/6与肿瘤的关系以及CDK4/6抑制剂临床应用的最新研究进展做一综述。     

黄芩苷对动脉粥样硬化家兔的保护作用及其机制

目的:探讨黄芩苷对动脉粥样硬化(AS) 家兔的保护作用及可能机制。方法:新西兰白兔30只, 随机分为正常组、模型组、黄芩苷治疗组(300 mg/kg) 、黄芩苷预防组(100 mg/kg) 、阳性药(辛伐他汀) 对照组, 每组6 只。酶法测定各组血清及肝脏中TC 、TG 、低密度脂蛋白(LDL) 、高密度脂蛋白含量, 主动脉苏丹Ⅳ染色测AS 斑块面积/总面积, HE 染色观察主动脉及肝脏形态学改变。ELASA 方法测血清中肿瘤坏死因子(TNF-α) 、白细胞介素-1β(IL-1β) 、脂联素(Adiponectin) 的水平。免疫组化法检测主动脉弓处的NF-κB 的表达。结果:黄芩苷治疗组、黄芩苷预防组、阳性药对照组主动脉粥样硬化斑块面积小于模型组(P <0.01), 黄芩苷治疗组、黄芩苷预防组、阳性药对照组血清及肝脏中TC 、LDL 水平较模型组明显降低(P <0.01), 黄芩苷治疗组、黄芩苷预防组血清中TNF-α、IL-1β 和脂联素水平较模型组明显降低(P<0.01, P <0.05), 黄芩苷治疗组、黄芩苷预防组主动脉壁上NF-κB 的表达低于模型组(P <0.01) 。结论:黄芩苷通过升高脂联素、下调NF-κB 抑制炎症反应及调节血脂两个方面对AS 起保护作用, 这可能是其抑制AS 的形成及发展的重要机制之一。     

β型γ-TiAl合金的组织特征及其超塑性变形行为

研究了热变形作用下β型γ-Ti Al合金Ti-43Al-4Nb-2Mo-0.5B(at%)的组织演变过程,以及锻态组织的高温超塑性变形行为。结果表明:包套锻造过程中,层片晶结构发生快速分解L(α/γ)→γ+β,γ和β晶粒发生显著的动态再结晶,锻态组织主要由大角度晶界的γ和B2细晶组成;该合金大角度晶界为主的γ+B2/β细晶变形组织在900~950℃之间表现出典型的低温超塑性变形行为,950℃/1.0×10-4 s-1时延伸率可达405%;超塑性变形过程中残余层片晶结构完全分解,γ和B2/β晶粒进一步动态再结晶细化;γ和B2/β晶粒的晶界滑移是该合金超塑性变形的主要变形机制。