临床药师基于CYP2C19基因检测指导氯吡格雷个体化用药及其疗效评价

目的:探讨临床药师利用CYP2C19基因多态性检测指导患者氯吡格雷个体化用药的意义,并进一步讨论中慢代谢型患者不同治疗方案之间疗效差异。方法:选取本院2016年11月至2017年12月,根据入排标准进行CYP2C19基因检测的患者,临床药师根据基因类型为患者制订个体化用药建议。对于快代谢型患者,建议继续使用氯吡格雷治疗;对于中慢代谢型患者,建议换用其他抗血小板药物治疗。出院12个月后对其进行随访,对比接受临床药师建议换用其他抗血小板药物组和未接受临床药师建议维持原方案使用氯吡格雷组,两组之间疗效是否有差异。结果:在符合纳入和排除标准的200例患者中,基因检测结果显示,快代谢型患者83例,占41.50%;中代谢型患者74例,占37.00%;慢代谢型患者43例,占21.50%。临床药师根据基因检测结果,对患者制订个体化抗血小板治疗用药建议,200例患者中有124例患者采纳临床药师建议,总体采纳率为62.00%。其中,快代谢型患者临床药师意见均被采纳,而中慢代谢型患者临床药师意见采纳率仅为35.04%。12个月之后对117例中慢代谢型患者进行随访,失访23例,最终随访的接受临床药师建议换用其他抗血小板药物组（n=32）与维持原方案使用氯吡格雷组（n=62）,两组之间不良心脑血管事件复发率无统计学差异（P＞0.05）。结论:临床药师基于CYP2C19基因检测可以指导氯吡格雷个体化用药;对于中慢代谢型患者,替换其他抗血小板药物治疗并未降低不良心脑血管事件复发风险。     

以CYP2C19基因多态性指导经皮冠状动脉介入治疗术后抗凝临床疗效观察

目的: 对进行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的患者体内CYP2C19的基因多态性进行分析,并根据基因分型对术后患者进行不同的抗凝治疗,以观察临床疗效。方法: 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性检测技术对进行PCI手术患者体内CYP2C19的基因型进行分析并分组,分为快、中、慢三种代谢型组,快代谢型组和中间代谢型组在术前24 h内给予负荷剂量氯吡格雷300 mg,之后分别服用氯吡格雷75 mg/d和150 mg/d;对于慢代谢型组起始单次负荷剂量替格瑞洛180 mg,维持量90 mg,bid;上述三组患者术后均联合服用阿司匹林100 mg/d,均连用12个月;观察术后一年内患者主要不良心血管事件的发生率。结果: 178例患者中共检测出5种CYP2C19的基因分型,分别为*1/*1型、*1/*2型、*1/*3型、*2/*2型和*2/*3型;其中快代谢型（*1/*1型）67例,占37.6%,中间代谢型（*1/*2型和*1/*3型）99例,占55.6%,慢代谢型（*2/*2型和*2/*3）12例,占6.8%;术后一年主要不良心血管事件的发生率在三组之间相近（P>0.05)。 结论: CYP2C19基因分型可以用于PCI术后患者的用药指导,对于快代谢型的患者可以给予常规剂量的氯吡格雷,对于发生突变的患者可以考虑增加氯吡格雷的剂量或更换其他抗凝药物。     

氯吡格雷药物基因检测在支架辅助治疗颅内动脉瘤中的初步应用

目的: 探讨氯吡格雷药物基因检测在支架辅助弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤中应用的意义及前景。方法: 选取我院行支架辅助弹簧圈栓塞术治疗颅内动脉瘤病人64例,行氯吡格雷药物基因检测,通过对CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17和ABCB1-3435C四个基因位点的检测,分析其CYP2C19酶的代谢类型和ABCB1基因的表达类型。其中45例病人于住院期间行颅内动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术,并行氯吡格雷药物基因检测,根据检测结果制定双抗用药方案;19例随访病人系颅内动脉瘤支架辅助治疗术后来院复查脑血管造影期间予行氯吡格雷药物基因检测,采用常规剂量双抗用药。结果: 45例住院患者中20例患者基因型异常,常规剂量双抗用药血栓形成风险增加,均根据检测结果更改用药方案,4例患者出现有血栓类并发症表现;19例随访患者中共检测出3例基因型异常患者,其中2例患者曾出现有血栓栓塞并发症表现,通过积极溶栓治疗后症状消失,余患者在住院期间及随访中均未出现任何疑似血栓类并发症表现。结论: CYP2C19基因和ABCB1基因均有较高的人群变异率,基因变异发生氯吡格雷低反应性,影响支架术后双抗效果;氯吡格雷药物基因检测可作为支架辅助弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤的一项常规检查,提供个体化的用药建议,对支架术后的双抗治疗具有指导意义。基因检测为导向的个体化治疗是今后发展的方向。     

细胞色素P4502C19基因多态性及代谢型与ADP诱导的血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗的关联性研究

目的：探讨细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性及代谢型对二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集抑制率和氯吡格雷抵抗的影响。方法：选取皖南医学院弋矶山医院2016年6月至2017年7月接受阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗患者163例为研究对象，采用荧光染色原位杂交检测患者CYP2C19*2、*3和*17基因型，依据基因型将CYP2C19酶活性分为快代谢型（RM）、中间代谢型（IM）、慢代谢型（PM）和超快代谢型（UM）。患者给药5 d后，采用血栓弹力图仪检测患者ADP诱导的血小板聚集抑制率（IPAADP），评价CYP2C19*2、*3和*17基因型和CYP2C19酶不同代谢型IPAADP差异性，CYP2C19基因型和代谢型以及在氯吡格雷抵抗组（CR）和非氯吡格雷抵抗组（NCR）分布。结果：CYP2C19*2、*3和*17突变率分别为30.98%、6.75%和1.23%。IPAADP平均为（67.03±26.79）%，其中CR发生率26.99%，其IPAADP为（31.29±12.60）%。CYP2C19*2和*3基因携带者IPAADP明显降低（P<0.001），*17基因携带者IPAADP明显升高（P<0.001）。24例（14.72%）为PM型，各代谢型IPAADP比较差异无统计学意义（P>0.05）。CYP2C19基因型和代谢型在NCR和CR中分布无统计学差异（P>0.05）。结论：CYP2C19基因型对IPAADP有显著影响，但与CR的发生无关联性，相关研究还需进一步验证。     

高血压合并急性冠脉综合征患者P4502C19基因多态性与氯吡格雷抵抗及冠状动脉介入术后近期预后关系探讨

目的: 探讨高血压合并急性冠脉综合征(ACS)患者血浆细胞色素P₄₅₀ 2C19（cytochrome P₄₅₀2C19,CYP2C19）基因多态性及与氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）的关系,并观察其对接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）患者近期预后的影响。方法: 入选本科同时接受氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的高血压合并ACS患者及不伴有高血压的ACS患者。检测所有患者氯吡格雷服用前和服用后5~7 d的血小板聚集率（platelet aggregation ratio,PAR）,采用基因芯片技术和荧光定量PCR检测所有患者CYP2C19基因的多态性,对患者住院期间严密观察,出院后通过门诊或电话随访3月,每月1~2次。结果: 高血压合并ACS患者中氯吡格雷中、慢代谢组出现频率高于非高血压的ACS 组。根据CYP2C19基因的多态性分组比较观察对象CR,发现慢代谢型组及中等代谢型组均较快代谢型组发生CR的比例增高;根据高血压合并ACS组与ACS组两组观察对象CR比较,高血压合并ACS组CR的发生率高于ACS组。所有ACS患者多因素Logistic回归分析显示,高血压、PAR及携带CYP2C19突变基因是CR发生的独立预测因子;高血压合并ACS组Logistic多元线性回归分析结果显示携带CYP2C19突变基因是CR发生的独立预测因子。观察对象随访3个月,其中慢代谢型组和中等代谢型组较快代谢型组有更高的心血管事件发生率;高血压合并ACS组较ACS组有更高的心血管事件发生。结论:高血压合并ACS患者血浆CYP2C19中等代谢与慢代谢组出现频率高于非高血压的ACS组,且血浆CYP2C19基因多态性与CR的发生存在相关性,同时基因突变增加了患者PCI术后心血管事件发生的风险。     

氯吡格雷对基于分型的健康人血浆eNOS和NO水平影响的研究

目的: 临床研究显示氯吡格雷可以改善不同CYP2C19基因型健康受试者以及冠心病患者的血管内皮功能,故本研究探讨氯吡格雷的内皮功能保护机制。方法: 6名基因型为CYP2C19*1/*1和6名基因型为CYP2C19*2/*2 or *2/*3的健康受试者纳入本实验。所有健康受试者均于空腹 12 h 后单次服用负荷剂量氯吡格雷 300 mg。服药前（0 h）及服药后 4 h、24 h 静脉采血,检测受试者血浆eNOS、NO、ADMA浓度和血清hsCRP浓度。结果: 口服负荷剂量氯吡格雷 300 mg 4 h及 24 h后,CYP2C19*1/*1组及CYP2C19*2/*2 or *2/*3组血浆eNOS浓度均显著上升,且两组间eNOS浓度差异无统计学意义。同时,CYP2C19*1/*1和CYP2C19*2/*2 or *2/*3组血浆NO水平在口服氯吡格雷4 h、24 h后均显著降低,且两组间NO水平差异无统计学意义。氯吡格雷对两组CYP2C19基因健康受试者血浆（清）ADMA、hsCRP浓度无显著影响。结论: 本研究首次证实单负荷剂量氯吡格雷（300 mg）提高中国健康受试者血浆eNOS浓度并伴随血浆NO水平降低,包括基因型是CYP2C19*1/*1和CYP2C19*2/*2 or *2/*3。     

CYP2C19基因多态性对老年急性脑梗死患者应用氯吡格雷临床预后的影响

目的：探讨CYP2C19基因多态性对老年急性脑梗死患者应用氯吡格雷临床预后的影响。方法：前瞻性纳入接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗的226例老年急性脑梗死患者，采用DNA微阵列芯片法检测CYP2C19基因型并据此将患者分为快代谢组、中等代谢组和慢代谢组，记录患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分，重复测量资料方差分析研究三组NIHSS评分变化，以治疗前后NIHSS评分的下降幅度为标准评价患者预后，比较三组预后良好率的差异，二元Logistic回归分析探讨急性脑梗死预后的影响因素，观察三组药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）发生情况。结果：快代谢组、中等代谢组、慢代谢组分别有81例（35.8%）、108例（47.8%）和37例（16.4%）患者，预后良好率分别为86.4%，73.1%和64.9%，三组预后良好率差异有统计学意义（P<0.05），且快代谢组显著高于慢代谢组（P<0.05）。重复测量资料方差分析显示，三组NIHSS评分随时间的变化趋势不同，且治疗后快代谢组NIHSS评分显著低于中等代谢组和慢代谢组（P<0.05）；二元Logistic回归分析显示，快代谢组患者应用氯吡格雷临床预后良好的概率是慢代谢组患者的3.447倍（OR=3.447, 95%CI: 1.364-8.712, P=0.009），有糖尿病患者应用氯吡格雷临床预后良好的概率是无糖尿病患者的62.7%（OR=0.627, 95%CI: 0.268-1.331, P=0.001）。三组ADR总发生率相近（P>0.05）。结论：CYP2C19基因多态性对老年急性脑梗死患者应用氯吡格雷临床预后有影响，且快代谢型患者治疗效果优于慢代谢型。     

基因多态性、药物联用和临床因素对氯吡格雷疗效的影响及相关的基因型分布

目的: 研究可能影响氯吡格雷疗效的遗传和临床因素,提高氯吡格雷疗效, 降低不良心血管事件。方法: 从影响氯吡格雷药代动力学和药效学的基因多态性及其基因型分布、药物联用等方面进行研究, 以半月和一年发生终点事件为观察指标。结果: 此次纳入研究的药物代谢酶CYP450s、转运体、受体的基因多态性均与氯吡格雷的疗效无关。而rs7916649等位点的基因型发生终点事件的频率分布有差异,突变型个体比野生型个体发生终点事件的概率高。结论: 氯吡格雷、阿司匹林、他汀类药物、β-受体阻滞剂、利尿药、质子泵抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂都对患者的愈后有影响,联合用药能提高疗效。本研究为氯吡格雷临床个体化给药提供一定的参考依据。     

影响氯吡格雷反应个体差异的非遗传与遗传因素研究进展

氯吡格雷在急性冠脉综合征患者中应用广泛,然而超过30%的患者出现氯吡格雷抵抗,影响其临床应用。本文拟综述合并疾病、药物相互作用等非遗传因素和ABCB1、对氧磷酶-1（PON-1）与CYP2C19基因多态性等遗传因素对氯吡格雷反应个体差异影响的最新研究进展,以期使临床上能合理有效使用氯吡格雷。     

基因多态性对阿米替林代谢动力学、药效学和不良反应的影响

阿米替林是广泛应用于治疗重症抑郁症和创伤后应激障碍等多种精神疾病的三环类抗抑郁药。但在临床应用过程中发现,阿米替林的药物疗效存在较大个体差异,研究表明,CYP2D6、CYP2C19和ATP结合蛋白亚家族1抗体（ABCB1）等基因的多态性会影响阿米替林的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)、药效学(pharmacodynamics,PD)和不良反应(adverse reactions,ADR)。在本文中,通过对比CYP2D6和CYP2C19的基因多态性对阿米替林PK、PD和ADR的影响,发现当CYP2C19为快代谢型或正常代谢型时,CYP2D6的基因多态性对阿米替林总体代谢的影响更大,而CYP2C19为慢代谢型时,CYP2C19的基因多态性影响更大。该结论为阿米替林基于基因多态性的个体化给药提供了建议与证据支持。     

缺血性脑卒中伴高血压病患者个体化精准治疗的研究

目的：通过对缺血性脑卒中伴高血压病的患者进行CYP3A5基因检测,探讨基因多态性对钙通道阻滞剂降压疗效的影响。方法：纳入108例缺血性脑卒中伴高血压病的患者,分为试验组和对照组,各54例,试验组根据基因检测结果分别选择苯磺酸氨氯地平片和苯磺酸左旋氨氯地平片,对照组全部选择苯磺酸氨氯地平片,考察两组患者降压疗效。结果：两组患者从一般资料和实验室检查指标来看,具有可比性。两组的有效率比较显示,试验组有效率77.78%,对照组有效率57.41%（P<0.05）。试验组基因型为GG型和AG型的患者在服用苯磺酸氨氯地平片后降压疗效明显高于AA型患者,且GG型的患者较AG型患者在服用苯磺酸氨氯地平片后降压效果更强。结论：检测CYP3A5的基因多态性,对缺血性脑卒中伴高血压病的患者个体化服用钙通道阻滞剂控制血压具有指导意义。     

POR*28基因多态性与中国肾移植患者他克莫司稳定剂量的相关性研究

目的：探讨POR*28单核苷酸多态性（SNP）与中国肾移植患者他克莫司稳定剂量的相关性,为制定该人群个体化剂量调整方案提供参考。方法：共纳入350例中国肾移植患者,CYP3A5*3和POR*28基因检测由生工生物工程（上海）股份有限公司采用Mass ARRAY Analyzer Compac质谱检测。酶放大免疫测定法（EMIT）测定他克莫司血药谷浓度。分析上述基因型与他克莫司稳定剂量的相关性。结果：CYP3A5*3、POR*28等位基因频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡。CYP3A5*3 GG基因型肾移植患者稳定剂量比AG和AA基因型患者显著降低。基于CYP3A5分层分析,在CYP3A5表达与不表达组中,POR不同基因型均与他克莫司稳定剂量有显著相关性。至少携带一个T等位基因的POR*28患者的他克莫司的平均稳定剂量与携带CC野生型的患者之间差异均具有统计学意义（P=0.003 7和P=0.003 1）。多重线性回归分析显示,CYP3A5*3与POR*28基因分别可以解释36.6%与1.7%他克莫司稳定剂量个体化差异。结论：中国肾移植受者CYP3A5*3和POR*28基因型与他克莫司稳定剂量显著相关,移植前进行检测将有助于他克莫司的临床个体化用药。     

VEGF和MMP-9与缺血性脑卒中关系的研究进展

缺血性脑卒中具有极高的发病率、致残率和致死率,在危害身体健康的同时,给家庭甚至社会经济及国民生存质量带来了沉重的负担。近些年来,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)在缺血性脑卒中的研究成为国内外新的热点。一系列研究显示,缺血性脑卒中事件一旦发生,受累的颅内动脉所支配区域的脑组织出现缺血、缺氧,在低氧刺激及炎性介质的作用下VEGF和MMP-9表达上调,两者的表达水平与神经功能缺损程度及梗死面积密切相关,参与缺血性脑卒中的发展过程及血管新生,可评估患者病情严重程度及预后。     

安徽地区汉族人群CYP2C9*3和VKORC1-1639G>A基因多态性分布及对华法林稳定剂量的影响

目的：研究CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因多态性在安徽地区汉族人群中的分布情况及对患者华法林稳定剂量的影响。方法：选取安徽省5个地区6家三级综合型医院2020年1月至2021年12月1 169例患者血液样本,采用原位杂交荧光染色分析技术检测患者CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因型。结果：1 169例患者CYP2C9*3基因型分布情况：AA型、AC型、CC型基因频率分别为90.16%、9.24%、0.60%;VKORC1基因型分布情况：AA型、AG型、GG型基因频率分别为84.26%、14.71%、1.03%;两基因型在患者性别、年龄及地区分布上差异无统计学意义（P>0.05）;755例达到华法林稳定剂量患者CYP2C9*3 AA基因型华法林日平均剂量（3.02±0.59）mg/d,显著高于AC与CC基因型患者（P<0.05）;VKORC1-1639AA基因型患者华法林日平均剂量（2.72±0.40）mg/d,显著低于AG与GG基因型患者（P<0.05）;达到华法林稳定剂量与未达稳定剂量患者在性别、年龄以及临床诊断上存在统计学差异（P<0.05）。结论：CYP2C9和VKORC1基因型与华法林稳定剂量有关联,以CYP2C9和VKORC1基因型为导向实施临床抗凝治疗,可为华法林个体化用药提供指导。     

氯吡格雷在长期中心静脉导管功能不良中的应用

目的: 观察氯吡格雷预防长期中心静脉导管功能不良的临床疗效及安全性。方法: 将124例应用长期中心静脉导管的维持性血液透析患者,随机分为氯吡格雷低剂量组、高剂量组和对照组,低剂量组、高剂量组分别每日给予氯吡格雷50、100 mg 口服,对照组仅用肝素盐水封管,观察6个月治疗期间长期中心静脉导管功能情况、首次尿激酶干预时间及尿激酶干预次数,并比较3组间凝血功能变化和药物不良反应。结果: 氯吡格雷低剂量组和高剂量组6个月治疗期间导管功能不良发生的次数显著降低、尿激酶首次干预的时间推迟、尿激酶干预次数明显减少,与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。氯吡格雷高剂量组治疗6月后血小板计数(PLT)出现降低、凝血酶时间(PT)时间和活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长,与治疗后低剂量组比较有统计学意义(P<0.05)。结论: 口服 50 mg 的氯吡格雷能减少长期中心静脉导管功能不良的发生,并且安全性好。     

基于真实世界的阿托伐他汀仿制药和原研药防治缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作的有效性和安全性比较

目的：采用真实世界临床数据，对阿托伐他汀原研药和国产仿制药防治缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作的有效性和安全性进行比较。方法：纳入2018年1月1日至2021年3月31日期间因缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作入院且诊断明确后规律服用阿托伐他汀至少6个月的成年患者，根据患者长期使用的阿托伐他汀的厂家分为原研组和仿制组，通过倾向匹配评分方法平衡混杂因素，对治疗结局进行对比分析。结果：本研究最终纳入665名患者，原研组302例，仿制组363例，倾向匹配评分调整前后，两组在有效性指标缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作复发率、美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分和改良Rankin评分量表（mRS）评分变化、新发冠状动脉粥样硬化性心脏病发生率，以及安全性指标AST/ALT升高发生率、复合的不良事件发生率（包含肌酸肌酶（CK）升高、颅内出血和AST/ALT升高）方面的差异均无统计学意义。结论：基于本研究的真实世界数据，阿托伐他汀原研药和国产仿制药在防治缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作的有效性和安全性无显著差异。