盐酸乐卡地平的合成

以肉桂酸、氯化亚砜、甲胺等为原料经傅克烷烃化、酰氯化、酰胺化,再用KBH4/ZnC l2体系还原酰胺得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺Ⅴ;以2-甲基烯丙基氯为原料,经水合得到中间体1-氯-2-甲基-2-丙醇Ⅵ;再由Ⅴ、Ⅵ合成关键中间体侧链醇2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇Ⅶ,最后和母核1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)对接得到乐卡地平Ⅷ,6步反应总得率23.2%,各中间体及产物结构经MS以及1HNMR确证。     

2,6-二甲基-4-苯基-3,5-吡啶二甲酸的合成

为了制备2,6-二甲基-4-苯基-3,5-吡啶二甲酸,首先采取Hantzsch合成法,以0.10 mol苯甲醛、0.125 mol碳酸氢铵和0.25 mol乙酰乙酸乙酯为原料,在40 mL甲醇溶剂中回流0.5 h,合成了1,4-二氢-2,6-二甲基-4-苯基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯,产率为45.9%;取0.01 mol 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-苯基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯在0.02mmol六水三氯化铁的醋酸水溶液中回流反应1 h进行芳构化合成了2,6-二甲基-4-苯基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯,产率为50.2%;最后,2,6-二甲基-4-苯基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯进行水解合成目标产物,产率为62.7%。     

丁酸氯维地平有关物质的研究

合成了3个丁酸氯维地平的有关物质,分别为4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸甲酯,4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸乙酯和4-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧羰基-2,6-二甲基尼克酸。这些有关物质的结构经过MS和1H NMR确认。     

硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并(口恶)嗪-6-羧酸的合成

以4-羟基-3-硝基苯甲酸为原料,经酯化、醚化、还原合环、硝化、水解等5步反应,合成了两个未见文献报导的化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并(口恶)嗪-6-羧酸和8-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并(口恶)嗪-6-羧酸,其结构经IR、LC/MS、1HNMR和元素分析确证.     

7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯的合成

本文报道7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯(1)的合成。首先，1,2,4-三溴苯(2)与2,5-二甲基呋喃(3)发生Diels-Alder反应得到6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘(4)，然后中间体4与3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪(5)发生逆Diels-Alder反应得到5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃(6)，最后，中间体6与[5-(甲氧羰基)-2-(三甲基硅)苯基](苯基)碘鎓三氟甲烷磺酸盐(7)原位发生Diels-Alder反应得到目标化合物1，中间体4及产物1结构通过¹H NMR、MS进行表征。考察了合成6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘(4)的反应条件，发现当物料摩尔比为n₍(3))∶n₍(2))=5∶1、正丁基锂用量为n₍(n-Bu Li))∶n₍(2))=1.2∶1、反应40min时，中间体4的收率最高达到75.1%。     

6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成工艺

为了解决N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺(PIM447)中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物1)的放大工艺问题,以5-氟吡啶-2-甲酸(化合物2)为原料,经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备了化合物1。化合物2与H2O2的氧化反应生成2-羧酸-5-氟吡啶-N-氧化物(化合物3)。化合物3与POCl_3氯代反应得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物4),在HBr-HOAc溶液中,化合物4发生卤素交换反应得到6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物5)。化合物5与MeOH酯化反应生成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)。化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物7)。最后,化合物7在NaOH/MeOH溶液中水解生成目标化合物1,总收率达到58.7%。     

1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究

以碘化亚铜为催化剂、乙二醇为催化剂配体、磷酸钾为碱性介质、异丙醇为溶剂,4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺经一步氨基化反应得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪,产率约为52%,并通过ESI-LC1、HNMR和元素分析对其进行了表征;该化合物再进一步还原得到1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪。该反应步骤少、路线短、收率高、成本低、条件温和。     

L-甲基多巴的合成工艺改进

以3,4-二甲氧基苯丙酮为原料,经Strecker 反应得到(3',4'-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈,然后用L-酒石酸拆分得到L-(3',4'-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐,再经水解、脱甲基得到目标产物L-甲基多巴,收率为50.4%.     

硝基-3-氧-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

以4-羟基-3-硝基苯甲酸为原料,经酯化、醚化、还原合环、硝化、水解等5步反应,合成了两个未见文献报导的化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和8-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-羧酸,其结构经IR、LC/MS、1HNMR和元素分析确证。     

N~1-(4-氨基丁基)-N~4-(9-蒽甲基)-1,4-丁二胺的合成

以N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺和N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺为原料,经取代及保护两步反应合成N1-(4-邻苯二甲酰亚胺)丁基-N1,N4-二叔丁氧羰基-1,4-丁二胺(Ⅳ),然后肼解得N1-氨基丁基-N1,N4-二叔丁氧羰基-1,4-丁二胺(Ⅴ),3步反应总收率38%;Ⅴ与9-蒽甲醛缩合后用NaBH4还原,产物提纯后脱保护得目标产物N1-(4-氨基丁基)-N4-(9-蒽甲基)-1,4-丁二胺盐酸盐(Ⅶ),3步反应总收率约7 5%。化合物Ⅳ~Ⅶ的结构经13CNMR,1HNMR和ESI-MS确证,并对反应条件进行了初步优化。     

d,l-2-乙酰氨基-3-(3''-吲哚)丙酸的制备和拆分研究

以3-吲哚基-甲基-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料,经选择性水解制备d,l-2-乙酰氨基-3-(3'-吲哚)丙酸,最佳反应条件是:反应温度70～80℃,反应时间为6h,物料3-吲哚基-甲基-乙酰氨基丙二酸二乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶2.5,产率可达到84.4%;研究了利用对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇为拆分剂对d,l-2-乙酰氨基-3-(3'-吲哚)丙酸进行拆分,d-2-乙酰氨基-3-(3'-吲哚)丙酸的拆分纯度为98%.     

3-(2-氟-4-氯-5-甲氧羰基乙巯基苯基)-5-异丙叉基恶唑烷-2,4-二酮的合成

通过2-氟-4氯-5甲氧羰基乙巯基苯基异氰酸酯与2—羟基—3—甲基—3—丁烯酸乙酯发生加成、闭环反应制得除草剂3—(2—氟-4氯—5—甲氧羰基乙巯基苯基)—5-异丙叉基噁唑烷—2，4-二酮，优化反应条件为n(异氰酸酯)：n(2—羟基—3—甲基—3—丁烯酸乙酯)＝1：1．25—1：1．30。     

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷的合成

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷是合成培美曲塞二钠的关键中间体。研究了以4-碘苯甲酸,2,6-二氨基-4-羟基嘧啶为原料,经酯化,加成,缩合,消除,加成,得目标产物。本法收率高,适合工业化生产。     

1,5-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-(3H,7H)-四酮制备方法研究

以2,6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-羧酸(2)为起始原料,在雷尼镍催化下加氢反应得5-氨基-2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸(3);3与氨甲酰化试剂异氰酸作用得到2,6-二羟基-5-羧酸脲嘧啶(4);4于强碱性条件下加热环合反应制得1,5-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-(3H,7H)-四酮(1),总收率76%。产物结构经1H NMR、IR分析确证。     

4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺研究

研究了依巴尼嗪（Elbanizine）的重要中间体,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺。以脱氢醋酸为原料,经过水解、氨解、硝化、氯化四步反应合成了目标化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。四步反应总收率达到22.3%。其结构经由核磁氢谱（1H NMR）,质谱（MS）和元素分析得以表征。     

一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法

正本发明公开了一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法,是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯为起始原料,经环合、水解、脱色和酸化析晶制得中间体—4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸;所述中间体再与正丁酸氯甲酯缩合、精制得到高纯度丁酸氯维地平。本发明工艺简捷,操作方便,收率高,成     

去乙酰酶抑制剂N-(2-氨苯基)-4-[N-(吡啶-3-甲氧羰基)氨甲基]苯甲酰胺的合成

以3 羟甲基吡啶为起始原料,采用碳酰二咪唑(CDI)法在0～10℃下搅拌反应,合成中间体4 [N (吡啶 3 甲氧羰基)氨甲基]苯甲酸(Ⅰ),收率为83 9%;然后与氯甲酸乙酯及三乙胺在0～10℃下搅拌反应,制得酸酐活性中间体(Ⅱ);它不经分离直接与邻苯二胺在室温条件下反应10h即得目标产物:N (2 氨苯基) 4 [N (吡啶 3 甲氧羰基)氨甲基]苯甲酰胺,经硅胶柱层析提纯后,收率为45 0%,总收率为37 8%,合成具有一定绿色化学特性;经质谱、核磁和红外等谱学方法鉴定了目标分子结构。     

一种左氧氟沙星半水合物合成工艺的改进

以(S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(左氟环合酯)为起始原料,与4-甲基哌嗪缩合得(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯,再经氢氧化钠水解,乙醇结晶得左氧氟沙星半水合物;合成工艺操作简单,所用试剂种类少,对环境污染小,适合工业化生产。     

3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-甲氧羰基苯基)磺酰脲的合成

以邻甲氧羰基苯磺酰氯、4,6-二甲氧基．2-氨基嘧啶为原料，乙腈为溶剂，在氰酸钠和有机碱吡啶存在下，40℃～45℃反应，得到3-（4，6-二甲氧基嘧啶-2-基）-1-（2-甲氧羰基苯基）磺酰脲，收率73．7％。     

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼的质量标准,以现行的合成工艺为基础,设计并合成了4种有关物质,(4-((2-(甲氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯(A),4,4'-(((羰基双(氮烷二基))双(4,1-亚苯基))双(氧))双(N-甲基吡啶酰胺)(B),1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲(C),4,6-双(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(D),并通过MS和1HNMR对其进行结构表征,纯度经HPLC检测均在98%以上,可以作为甲苯磺酸索拉非尼质量控制的对照品。